肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病.

1、肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病 近年来，随着电镜和形态计量学检查在肾脏病理诊断中的应用， 发现肾小球基底膜 (glomerular basement membrane, GBM) 变薄是部分无症状性 血尿的唯一或主要病理改变，并提出了薄基底膜肾病 (thin basement membrane nephropathy, TBMN)这一新的诊断名词。随后发现GBM变薄尚可见于多种疾 病，现就此方面的有关进展简述如下。(一 )GBM厚度的变异由于完 全正常的肾组织来源困难，故通常以尸体肾、移植供肾以确定正常的GBMW度 1。文献所报告的正常GBMW度差异较大，除因肾组织来源不同外，尚与下 列因素有

2、关：1.年龄及性别1, 2:正常人出生时GBMW度约为100 nm， 2岁以内增厚较快， 9岁以后则缓慢增厚， 40岁左右达高峰。儿童各年龄 阶段GBM?度范围(均值)如下：13岁100340(220) nm，5岁130 380(260) nm，7 岁 160410(280) nm，9 岁 180430(300) nm，12 岁 190440(310) nm。男性GBMW度显著厚于女性，成年男性 GBMW度为342 494 nm,女性为315448 nm。2.测量方法：GBM?度在同一肾组织的不 同肾小球之间、同一肾小球的不同毛细血管袢之间可存在一定的差异3 5，前者称为球间变异，后者称为球内

3、变异。因此，应测定23个肾小球的 多个血管袢的GBM?度，求出均值以保证可靠。测定 GBMW度的方法目前有算 术均数 (arithmetic mean) 和调和均数 (harmonic mean) 法二种。算术均数法需 选择适宜测量的GBM节段：同时见到内皮细胞窗孔紧贴 GBM内层呈线状分布和 上皮细胞足突间隙，此目的是为避开正切面 (tangential cuts) ，以减少因切片 与GBM可角度的变异而造成GBM增宽的假象，Dische 1认为这就增加了主观 因素。调和均数法则随机测量毛细血管袢 GBM?度并对正切面进行数学校正， 故无上述缺点，但计算繁琐。由于调和均数法测出的GBMW度为

4、正态分布，而 用算术均数法测出的为偏态分布，故 Dische 1认为测量2个或2个以上的 肾小球GBM勺调和均数，是目前最合适的方法。此外，Coleman等4推荐应 用GBM?度分布直方图来全面衡量GBM?度，可避免漏诊TBMN 3.固定 方法：肾组织标本如单独用饿酸固定，则可使组织在脱水阶段被抽提出大量的 脂质和少量的蛋白质，标本皱缩而影响 GBMW度3。(二)GBM变薄与 血尿的关系病理研究表明，GBM变薄者临床上多表现为持续性镜下血尿， 如Abe等6在998份肾活检标本中发现有8例GBM变薄(V 200 nm),他们均 来自临床表现为持续性镜下血尿的患者。即使在呈其他病理改变的肾脏病中，

5、 伴有GBM变薄者血尿发生率亦高于无 GBM变薄者。如在一组IgA肾病中伴有 GBM变薄组镜下血尿发生率为96%而单纯的IgA肾病(GBM厚度正常)为72%(P V 0.02) 7。对临床表现为特发性血尿患者肾组织病理研究亦显示GBM变薄 或TBMF发生率较高，如在儿童再发性血尿中发生率可达26%成人肾性血尿中 发生率可达28%高于IgA肾病(21%) 3。可见，GBM变薄与血尿之间存在病 因关系。有关GBMS薄何以发生血尿目前尚不清楚。近年来有学者应用 “修复缺陷学说”解释TBMN勺血尿发生机制。该学说认为肾小球毛细血管袢上 存在有红细胞可以通过的自然孔道(leaks)，其数目与GBM?度有

6、关，当GBM变 薄时，孔道数目增加，长度变短，使红细胞渗漏压增加而发生血尿8。 (三)TBMN的诊断标准和鉴别诊断TBMF诊断的必备条件是GBM变薄，但何 谓变薄尚未统一，应用各种有病变的肾组织，或以往他人的资料，无性别及年 龄匹配的GBMW度作对照是不妥的9。Dische 1建议各单位应尽可能用 标准方法建立自己的正常 GBM厚度范围。Cosio等10采用的GBh变薄标准 如下：(1)弥漫或节段性GBM变薄，平均厚度v 200 nm； (2)GBM变薄的区域占 血管袢滤过膜的50%以上; (3)有一个以上的血管袢 GBME薄。TBMF诊断标准应 以严格为宜，因：(1)GBM变薄在普通人群中发

7、生率可达 5.2%9.2%,当在血尿 患者中发现GBM变薄时，尚难确定其就是病因9; (2)GBM变薄可为后天获 得性病变(见后述)。Abe等6提出的成人诊断已被部分学者所接受2。 具体如下： 光镜下肾小球正常或轻微异常；(2)GBM弥漫性变薄，厚度v 200 nm或更薄；(3)免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积； 除外Alport综 合征(Alport syn drome, AS) 和其他系统性疾病。儿童病例可借鉴此标准，但应 根据各年龄段的GBME常范围以确定GBM否变薄。TBMN应与IgA肾病、系膜 增殖性肾炎、AS相鉴别，其中与前二者区分相对较易。当AS有典型临床表现 (肾功能减退、

8、神经性耳聋、眼异常)及特征性病理改变(GBM致密层不规则增厚 及广泛撕裂)时与TBMF鉴别不难。但儿童病例可缺乏典型症状而仅表现为单纯 性血尿，GBM薄亦可是唯一病理改变。因此，仅根据临床表现及电镜检查易 将早期AS误诊为TBMN此时，免疫组织化学或荧光检查有助于二者的区别。 简言之：X连锁显性遗传(X-linked domine ant, XD)的AS(约占总AS的 85%),其GBM乏Goodpasture(GP)抗原，即缺乏胶原W a 3链的非胶原结构区 的28 000单体，用Goodasture综合征患者血清或多克隆抗 GP抗原兔血清孵育 肾标本，XD-AS的肾组织均不着色。而 TBM

9、N匀可正常着色；同样，针对 a 5( IV) 链胶原区域的单克隆抗体不能着染 XD-AS肾标本，而TBMNfe色正常，TBMNJ 小球对GP抗原单克隆抗体染色亦正常11。(四)TBMN和IgA肾病 IgA肾病可发生多种形式的GBM害，其中GBM薄引人注目。Cosio等10 报告IgA肾病中GBMW灶或弥漫性变薄的发生率为12%系膜增殖性肾炎中为 13% Berthoux等7报告IgA肾病中约1/3发生GBM薄；IgA肾病合并 GBM变薄有以下特点：女性比例高，镜下血尿多见，多数有肾脏病家族史。 Berthoux等7认为GBM变薄可能是IgA肾病独特的病理学标志，亦可能是 二者偶合或致病基因上存

10、在某种关联。Cosio等10根据IgA肾病和系膜增 殖性肾炎中GBM变薄发生率高于其他病理类型、且多数有血尿家族史的特点， 认为肾活检中发现GBM变薄提示以下几点：(1)存在家族性血尿；(2)GBM变薄 者易罹患其他肾小球疾病；(3)当TBMN和其他肾小球疾病并存时，前者常干扰 后者的诊断和治疗。目前对IgA肾病并GBM变薄病例的临床过程报告尚不一 致， Cosio 等报告这部分病例临床症状及病理损害均较重，而其他报告显示其 特点类似单纯的TBMN(五)GBM变薄的发生机制1.基因突变：家系 调查表明，TBMN勺80%100%T阳性血尿家族史，后代中约 50滋病，男女比 例接近，显示其遗传方式

11、为常染色体显性遗传2, 11。此点与AS主要以XD 方式遗传不同，加上免疫组化检查所见 TBMN之 GBMff在GP抗原而XD-AS缺 如，说明二者有本质的区别。GBMfc要由胶原V组成，其分子由三条 a肽链缠 绕而成。已知a链(W)亚单位有6种，即a 1a 6链。相应的编码基因为 COL4ACOL4A6 a 1( V)、a 2( V)链广泛分布于多种基膜，而 a 3a 5( W) 链则主要分部于肾脏、耳、眼。已证实 XD-AS发病系因COL4A5/COL4A位于X 染色体)突变所致，常染色体隐性遗传的 AS与COL4A3 COL4A4位于2号染色 体)突变有关。TBMN但另一项研究则未发现

12、TBMN家族存在有COL4A3 COL4A软变，同时 也排除了 GBM另外二种组分纤粘连蛋白(fibronectin)和层粘连蛋白 B2(laminin B 2)的编码基因突变与TBMF发病有关，说明TBMN基因存在异质性 (heterog neity) 13，其确切定位有待进一步研究。2.获得性GBM变 薄：多种获得性肾小球疾病可有 GBM变薄，但有学者认为这不能除外是原发病 和TBMN并存10。Coleman等5曾测定了 8例微小病变型肾病的 GBMJ 度，发现6例(6/8)肾组织含有GBM显著变薄的肾小球，其中4例平均GBM?度 亦变薄，这些病例均无肾脏病家族史。对一例局灶性球性硬化者连

13、续 3次肾活 检显示，其GBM?度由正常而进行性变薄。他们还注意到即使已变薄的 GBM 亦可随原发病好转而增厚至正常，即GBMW度呈可逆性改变14。有学者报 告了对类风湿性关节炎伴尿异常患者GBMW度的测量结果，发现接受金制剂治 疗者，其GBMW度显著薄于未接受者，在肾小球脏层上皮细胞内含有金颗粒者 几乎均发生了 GBM变薄15。可见，GBM薄可为继发性或获得性病变。已 知脏层上皮细胞是GBh合成的主要细胞，其功能损害可导致V型胶原合成和分 布失衡而使得GBM?度异常。参考文献1 Dische FE. Measurement of glomerular basement membrane th

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