药物溶出度与释放度测定新技术课件

1、药物溶出度与释放度测定新技术1 国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口药相比，临床效 果相距甚远 1 不同厂家生产的同一制剂、甚至同一批号， 有不同疗效 2 大量低水平仿制药存在，相互间存在恶性竞 争 3 药物溶出度与释放度测定新技术2 溶出度测定的意义 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有 较高的生物利用度 1 评价不同企业生产的同一药品是否有相同的 生物等效性 2 建立体内外生物等效相关性 3 提高生物等效性（BE）试验成功率 4 药物溶出度与释放度测定新技术3 溶出度的核心理念 体外多条溶出曲线是固体制剂内在品 质呈现于外的一种“载体”，一种 “映射”；是内在品质呈现于外的一 种可具体化

2、的表现和体现 。 药物溶出度与释放度测定新技术4 高溶解性高溶解性 高渗透性高渗透性 生物药剂学分类系统 低溶解性低溶解性 高渗透性高渗透性 高溶解性高溶解性 低渗透性低渗透性 第一类第一类第二类第二类第三类第三类 低溶解性低溶解性 低渗透性低渗透性 第四类第四类 药物溶出度与释放度测定新技术5 固体制剂在体内的过程 消化道 Tablet 头部头部 到达作用部位 心脏 崩解 溶 液 溶出 进入血液循环 药物溶出度与释放度测定新技术6 人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围 胃胃 pH 1.2 - 7.6 表面张力表面张力 (dyne/cm2) 35 - 50 胃

3、液体积胃液体积 (ml) 5 - 200 十二指肠十二指肠 pH 3.1 - 6.7 收缩压收缩压 (mmHg) 3 - 30 小肠小肠 pH 5.2 - 6.0 胆汁酸胆汁酸(mM) 0 - 17 液体流速液体流速 (ml/min) 0 - 2 药物溶出度与释放度测定新技术7 体内环境的变化 胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据） 0 20 40 60 80 10203040506070 胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 1989-1994 1995-1999 药物溶出度与释放度测定新技术8 如何让溶出度反映内在品质？ 患有该疾病的患有该疾病的 任何人群

4、服用任何人群服用 都会有一定的都会有一定的 疗效和作用，疗效和作用， 即有效性广即有效性广 药品品质优劣药品品质优劣 可能只会对某可能只会对某 一部分人群有一部分人群有 效（如胃酸缺效（如胃酸缺 乏者、年老体乏者、年老体 弱者无效）弱者无效） 药物溶出度与释放度测定新技术9 如何让溶出度反映内在品质？ 体外溶出环境体外溶出环境体内环境体内环境 固体制剂固体制剂 固体制剂固体制剂 溶出度就是反映体内环境的 一种手段，并以此来评价制剂 的品质 药物溶出度与释放度测定新技术10 如何让溶出度反映内在品质？ 如何科学有效地建立起两者相关性？如何科学有效地建立起两者相关性？ 如何确定溶出度试验条件、参数

5、？如何确定溶出度试验条件、参数？ 如何提高生物等效性试验的成功率？如何提高生物等效性试验的成功率？ 关键是关键是 药物溶出度与释放度测定新技术11 溶出转速的选择 均能够具有相似均能够具有相似 的溶出曲线的溶出曲线 生物等效生物等效 大多数药物大多数药物 极少数药物极少数药物 生物不等效生物不等效 当体外溶出度试验，在各当体外溶出度试验，在各 种溶出介质中，在严格的种溶出介质中，在严格的 溶出度条件下溶出度条件下（低转速）（低转速） 生物等效性试生物等效性试 验验 这样就很直观的反应了不同样品之间这样就很直观的反应了不同样品之间 品质的差别品质的差别 药物溶出度与释放度测定新技术12 溶出转速

6、的选择 桨板法桨板法 100转转 桨板法桨板法 50 50转转 0 500 1000 1500 0246810 Time (h) Conc (ng/ml) 0 20 40 60 80 100 024681012 Time (h) % dissolved A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品 0 20 40 60 80 100 024681012 Time (h) % dissolved 身体机能良好者体内身体机能良好者体内 0 200 400 600 800 0246810 Time (h) Conc. (ng/ml) 身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内 相相 关关 不相关不相关 相相 关关

7、 药物溶出度与释放度测定新技术13 采用何装置与溶出介质体积 ？ 首选首选 桨板法桨板法/50转转 首选首选 转篮法转篮法/50转转 介质体积统一采用介质体积统一采用 900ml1000ml 药物溶出度与释放度测定新技术14 溶出评价应采用何介质？ 至少四种溶出介质： 【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.05.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.04.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水； 【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3

8、.05.0、6.87.5和水。 与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。 药物溶出度与释放度测定新技术15 质量标准中应采用何介质？ 最终溶出量能达 85%以上的介质 最难溶的、即四 条曲线中最低的介质 与体内吸收部位 的生理pH值一致 建立起体内外相 关性的那个介质 最能反映工 艺水平的介质 最有区分 力的介质 介质 选择 治疗窗狭窄的药物更应注意选择合适的溶出条件 药物溶出度与释放度测定新技术16 质量标准中应采用何介质？ 溶出介质的选择应注意以下几点： (1) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对 不要采用超声法。如仍析出、建议更换表面活性剂 种类。 (2) 不

9、建议采用推荐以外的溶出介质(如有机溶剂)。 如必须，应提供详细验证资料和充足理由。 (3) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中 的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。 (4) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进 行表达。如确有必要，应提供充足的理由。 药物溶出度与释放度测定新技术17 溶出时间与限度的选择 对原研制剂的剖析： 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、 45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时 止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分 钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两 点溶出率均达90%（缓控释制

10、剂为85%）以上、且 差值在5%以内时，试验则可提前结束。 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各 pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小 时。 药物溶出度与释放度测定新技术18 溶出时间与限度的选择 对于速释制剂 以第一次出现溶出量均在85%以上的 两个时间点，且该两点溶出量差值在5% 以内时，取前一个时间点作为质量标准 中的取样时间点，并将该点的溶出量减 去15%作为溶出限度，即得！ 药物溶出度与释放度测定新技术19 溶出时间与限度的选择 对于缓控释制剂 溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“ 突释”，故应设定为试验12小时后或溶出量相当于标 示 量2030%时间点

11、； 第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量 约50%时间点； 最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物 溶出量超过80%时间点； 任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各 点溶出限度交叉范围建议勿超过10%，除非体内特征能 够显示出相应的重现性和可接受性。 药物溶出度与释放度测定新技术20 体外溶出曲线比较的具体操作 精密度差、必精密度差、必 须提高精密度须提高精密度 以使数据更具以使数据更具 代表性时代表性时 试验参数的放宽 在某溶出介质在某溶出介质 中最终溶出量中最终溶出量 未达要求、无未达要求、无 法进行比较时法进行比较时 药物溶出度与释放度测定新技术21 体

12、外溶出曲线比较的具体操作 原研制剂曲线类型 无需采用f2因子比较。仿制制剂如也满足此 条件，即可判定为一致。 采用f2因子比较法。 药物溶出度与释放度测定新技术22 体外溶出曲线比较的具体操作 n )( 1 100 50log n 1i 2 tt TR f2 F2 因因 子子 计计 算算 公公 式：式： 比较时间点溶出量平均差 异 2%5%10%15%20% 2因子临界值8365504136 药物溶出度与释放度测定新技术23 溶出度测定中应注意的若干问题 1、转篮的处理、转篮的处理 转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞 ，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞

13、，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞 ，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中 煮沸的办法进行。煮沸的办法进行。 2、脱气的影响、脱气的影响 溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱 气处理，因为介质中的气体会通过各种方式气处理，因为介质中的气体会通过各种方式 对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气 与否对转篮法的影响有时会比较显著与否对转篮法的影响有时会比较显著。 药物溶出度与释放度测定新技术24 溶出度测定中应注意的若干问题 配制溶出介质的试剂和试液 用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异

14、丙醇等），一般 不会因为厂商的不同而产生显著性差异。 水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导 致测定结果的差异。 表面活性剂 十二烷基硫酸钠（SDS有时会因生 产厂商的不同测定结果有所差异。 药物溶出度与释放度测定新技术25 溶出度测定中应注意的若干问题 仪器对测定的影响 外围水浴高度 转速的影响 低转速有时差异明显 注意转动时是否在溶出杯的正中央 甚至比较peak杯内的溶出曲线。 药物溶出度与释放度测定新技术26 紫外法测定常出现的问题 辅料干扰 为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接受便捷的紫 外法测定。但其中一定要注意辅料的干扰。由于测定波 长的不同，辅料干扰也不同，特别是在短波长

15、处，更应 注意辅料的干扰。 辅料干扰通过多次过滤可排 除，但不现实！ 辅料干扰如不超过2%，可 勉强接受。 药物溶出度与释放度测定新技术27 紫外法测定问题的解决 双波长吸收度差值法 导数光谱法 HPLC法 （这是最准确、最实效的一种方法） 药物溶出度与释放度测定新技术28 溶出度测定中应注意的若干问题 胶囊壳的干扰 尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需 要注意。 溶液稳定性 主成分溶解于溶出介质后，其稳定性也是一 个不容忽视的问题。 测定结果对溶出仪的耐受性 药物溶出度与释放度测定新技术29 溶出度测定中应注意的若干问题 紫外吸收度值过低时，可采用长距离小池 测定。 紫外吸收度值过高时，可

16、采用短距离小池 测定，亦提高工作效率。 对照品溶液采用甲醇/乙醇浓配后，采用溶 出介质稀释。5.0%以内无需验证，超出，需 验证。 药物溶出度与释放度测定新技术30 溶出度测定中应注意的若干问题 试验时6份样品采用一个过滤头，一个针 筒，一个取样针即可。第一份弃去一定体积 初滤液使滤膜吸附饱和后，其后样品弃去适 当体积初滤液，取滤液测定即可。 单位溶出杯中只可投单位样品。 药物溶出度与释放度测定新技术31 试验中的经验技巧 及经典案例分析 药物溶出度与释放度测定新技术32 经典案例 试验：取0.5mg10ml，取续滤液上液相 结果：测定结果忽高忽低，高。 试验：某糖浆剂5ml+水25ml，上液

17、相 结果：堵塞色谱柱。 药物溶出度与释放度测定新技术33 经典案例 柳氮磺吡啶肠溶片 书页号：2005年版二部389 【含量测定】 取本品10片，除去包衣，研细，精密 称取细粉适量（约相当于柳氮磺吡啶150mg），置 100ml 量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml，振摇 使柳氮磺吡啶溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过 ，精密量取续滤液5ml，置1000ml量瓶中，加水 900ml，加醋酸醋酸钠缓冲液(pH4.5) 稀释至刻度 ，以水作空白，照紫外-可见分光光度法（附录 A ），在359nm 的波长处测定，按C18H14N4O5S 的 吸收系数（1% 1cm）为658 计算，即得。 【规格】 0.25g 药物溶出度与释放度测定新技术34 经典案例 酮康唑乳膏 书页号：2005年版二部802 【含量测定】取本品约2g，精密称定，置烧杯中，加 0.1mol/L盐酸溶液25ml