积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾课件

1、积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾1 积极探索中药注射剂安全性研究 热毒宁集中监测工作回顾 江苏省药品不良反应监测中心 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾2 主要内容 l研究背景 l研究方法 l研究结果 l结论 l展望 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾3 研究背景-药品不良事件的危害 l“磺胺酏剂”在美国导致百余儿童死亡 l“反应停”导致近万名海豹样畸形儿出生 l 2005年美国默克制药公司的“万络”撤市， 造成直接经济损失达数十亿美元 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾4 研究背景-药品不良事件的危害 l齐二药 l欣弗 l甲氨

2、蝶呤 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾5 研究背景中药注射剂 l以口服为主要形式的中药在我国临床使用 已有上千年的历史。过去一向被认为是使 用安全、不良反应少的药物，随着中药应 用研究的逐渐深入，新剂型、新品种的不 断出现，加上临床中西药物合用现象的增 多，药物不良反应乃至药源性疾病的发生 率也呈上升趋势 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾6 研究背景中药注射剂 l目前我国批准生产的中药注射剂有120多种， 70余种被分别载入中国药典和部颁 标准，生产中药注射剂的企业近400家 l中药注射剂是中药剂型现代化发展的代表， 但同时也是众多中药剂型中安全性最小的 一

3、种，由中药注射剂引发的不良反应也越 来越多，甚至造成严重、致死的不良反应 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾7 研究背景中药注射剂 l从2001年11月到2007年11月，国家药品不 良反应监测中心共发布12期药品不良反 应信息通报，有10种中成药因发生不良 反应被通报 l其中中药注射剂就有8种，包括：清开灵注 射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿 琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液 和莲必治注射液。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾8 研究背景ADR监测 l目前，志愿报告体系（spontaneous report system, SRS）是药品不良反应监测

4、的基本方式， 它是一种自愿而有组织的报告系统。 l该体系监测范围广，包括了所有上市后药物，各 种类型的不良反应（主要是A型、B型）等优点。 l但在未知的ADE因果关系评估方面存在着不确定 性、漏报等问题，并且难以定量分析，无法计算 药品不良反应的发生率，数据也有不确定性。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾9 医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM） l是指在一定时间（数月、数年）、一定范 围（某一医院、几个医院或某一地区）详 细登记药物和药品不良反应发生的情况即 把监测范围内的所有资料都详细记录，以 此研究药物不良反应发生的规律。

5、积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾10 医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM） l根据研究目的分为病人源性（patient- oriented）和药物源性（drug-oriented）， 前者是以患者为线索，了解用药及不良反 应的发生情况；后者是以药物为线索对一 种或几种药物的不良反应进行监测。根据 资料收集的方法不同，可分为前瞻性和回 顾性。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾11 医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM） l通过对资料的收集和整理，可以对药品不 良反应全

6、貌有所了解。如ADR出现的时间、 严重程度、累及器官、发生率及转归。 l该方法的优点是资料详尽，数据准确可靠， 能够计算出ADR的相对发生率，并可对其 危险因素进行探讨。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾12 研究背景-热毒宁注射液 l为江苏康缘药业股份有限公司自主研发的 中药注射剂。 l其主要成份为：青蒿、金银花、栀子。功 能主治为清热，疏风，解毒。 l用于上呼吸道感染（外感风热证）所致的 高热、咽喉肿痛、头身痛、咳嗽、痰黄等 症。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾13 研究背景-热毒宁注射液 lII期临床试验研究安全性监测表明，试验组 和对照组均未见有临

7、床意义的实验室指标 异常改变，与药品无关的正常转异常率比 较，各项各组间均无显著性统计学意义； 临床上未见明显的毒副反应症状。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾14 研究背景-热毒宁注射液 lIII期临床试验的安全性结果显示，试验组和 对照组均未见有与药物有关的临床意义的 实验室指标异常改变，试验组临床上未见 明显的毒副作用和不良反应症状。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾15 研究背景-热毒宁注射液 l上市前研究的种种局限性 l大规模人群使用后该药的有效性和安全性 方面的资料不够全面，特别是药品的安全 性数据方面。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监

8、测工作回顾16 研究的目的和意义 l考察热毒宁在上市后大规模人群使用时的 疗效和安全性，分析导致药品不良反应的 影响因素 l尝试政府部门与企业合作的新模式，探讨 药品不良反应的监测方法 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾17 研究方法 l监测方法：药物源性（drug-oriented）前瞻 性集中监测 l样本量：10000份 l监测时间：2007年4月1日至7月31日 l监测对象：江苏省内医疗机构中所有使用 热毒宁的患者 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾18 研究方法 l所有数据采用EpiData2.0，双份独立输入，核对 无误后进行统计分析。 l所有统计分析

9、采用SAS 9.1.3统计分析软件编程计 算。 l统计学检验均采用双侧检验(two-side test)，P值 小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意 义，可信区间采用95%的可信度。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾19 研究结果一般情况 l2007年4月-7月监测期间，江苏省共有46家 医疗机构参与集中监测，回收观察表12427 份。 l剔除不合格的观察表720份（观察表中缺少 患者年龄、性别、诊断、用药剂量、原患 疾病等重要信息），纳入统计分析共计 11707份。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾20 研究结果一般情况 l46家医院 l省市级2

10、0家 l区县级22家 l乡镇级4家 l综合性医院33家 l中医院11家 l专科医院2家 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾21 研究结果一般情况 l在纳入统计分析的11707份观察表中， l男性 6866 例，年龄最小1月不到，最大93岁，平 均13.54+16.74岁； l女性 4841 例，最小不到一个月，最大94岁，平 均15.03+16.86岁。 l14岁以下儿童占有相当比率，共有8074例，占 69%。 l有既往病史478例，无既往病史11229例；有既往 ADR史39例，无既往ADR史11668例。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾22 研究结果不

11、良反应 l通过本次集中监测，发现用过热毒宁注射 液且有不良反应/事件的共有51例，总发生 率为0.44% l经过关联性分析后，有45例为药品不良反 应，总体药品不良反应发生率为0.38% l14岁以下儿童不良反应发生率为0.4% 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾23 研究结果不良反应 l主要的不良反应为皮疹、瘙痒、恶心、呕 吐、腹泻等已知的不良反应，主要累及皮 肤及其附件系统、消化系统等。 l监测中发现3例新的药品不良反应，分别为 寒战、静脉炎和呼吸困难，未发现严重的 药品不良反应/事件。 l所有不良反应/事件经过适当的处理后均好 转或治愈。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒

12、宁集中监测工作回顾24 研究结果 l从性别来看，男女的发生率分别为0.38%和 0.39%，经检验无统计学差异。 l根据患者的年龄分布，将患者分为儿童组、 成年组和老年组进行总体分析发现，虽然P 值为0.6000，无明显差异 l从具体数值来看，儿童组和老年组的ADR 发生率要高于成年组 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾25 研究结果 l从患者的原患疾病来看， 45例不良反应病 例中原患疾病为呼吸系统疾病的就有42例， 其中原患疾病为上呼吸道感染的就有31例 l与其它系统原患疾病进行相比并无统计学 差异 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾26 研究结果单因素分析

13、 l热毒宁注射液用药总量 l单因素分析发现，不同用药总量不良反应 发生率的Cochran-Arnitage趋势性检验， P=0.0049（P0.05），无显著的差异 l浓度大于0.06ml/ml以上不良反应的发生率 明显高于总体水平 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾28 研究结果单因素分析 l热毒宁注射液滴注速度 l单因素分析发现，不同药物浓度不良反应 发生率的Cochran-Arnitage趋势性检验， P=0.5395（P0.05），无显著的差异 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾29 研究结果单因素分析 l合并用药 l结果P=0.0143（P0.05），

14、有显著性差异 l再根据具体药物的药理作用进行分类发现， 合并用药以抗微生物药为主，对其进行统 计分析，结果P=0.0079（P0.01），有非 常显著性差异。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾30 研究结果单因素分析 l进一步对抗微生物药进行分类统计，结果 显示是否合并使用大环内酯类药物有非常 显著性差异（P=0.0017（P0.01） 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾31 研究结果单因素分析 l对其它相关因素如用药疗程、不同溶媒、 溶媒剂量等因素进行统计分析 l热毒宁注射液的使用疗程的P=0.0040 （P0.05），这与用药总量的统计结果相 一致 l不同

15、溶媒和不同溶媒剂量经检验，无显著 差异 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾32 研究结果多因素分析 l以不良反应是否发生作为因变量，以单因 素分析中有统计学意义的因素和部分可能 有意义的因素为自变量进行多元logistic回 归分析， 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾33 研究结果多因素分析 l结果显示用药总量、有无合并用药具有统 计学意义，相对危险度的估计值分别为 1.248和1.890，95%可信区间为（1.054， 1.479）和（1.001，3.566） l表明用药总量越大、有合并用药，不良反 应发生率越高，二者的风险分别增加24.8% 和89% 积极

16、探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾34 研究结果多因素分析 l其他因素如既往ADR史P值为0.0529，非常 接近0.05，在临床实际过程中应注意询问患 者的既往药品不良反应史。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾35 研究结果疗效 l本次集中监测研究考察的另一个重要方面 为热毒宁注射液的临床疗效，根据临床医 生对患者使用热毒宁注射液的疗效评价， 计算出痊愈率、愈显率和总有效率分别为 51.71%、88.08%和95.93%。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾36 研究结果疗效 l再以各种疾病所在的系统进行分析发现 l热毒宁注射液治疗上呼吸道感染的

17、总有效 率为96.09% l对气管、支气管炎的总有效率为96.25% 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾37 研究结果疗效 l在监测中发现，热毒宁注射液除了对上呼 吸道感染有较好疗效外，对其它疾病可能 有一定的疗效 l如秋季腹泻、带状疱疹、肿瘤发热等 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾38 研究结果与SRS比较 l医院集中监测，共收集到热毒宁注射液的 不良反应45例，而与同期的志愿报告系统 相比，后者仅收到3例 l从收集的资料来看，医院集中监测的信息 含量远大于志愿报告体系 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾39 结论 l本次集中监测研究表明，热

18、毒宁注射液的 总体不良反应发生率为0.38%，主要为皮疹、 瘙痒、恶心、呕吐等不良反应； l其中有3例新的药品不良反应，分别为寒战、 静脉炎和呼吸困难； l未见严重的药品不良反应。 l监测中发生的药品不良反应经过适当的处 理后均好转或治愈。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾40 结论 l热毒宁注射液引起不良反应的主要因素为 合并用药以及用药总量 l本次监测中，虽然部分因素并无统计学差 异，但临床使用过程中仍需加以重视，如 儿童、老年人用药，滴注速度，药物浓度 以及疗程等。 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾41 结论 l热毒宁注射液对上呼吸道感染有较好的疗 效，对其它疾病如带状疱疹、秋季腹泻等 可能有一定的治疗作用 l通过与志愿报告体系的比较发现，医院集 中监测研究确实为志愿报告体系的有益补 充 积极探索中药注射剂安全性研究热毒宁集中监测工作回顾42 问题与展望 l药物流行病学研究的是在不同的“自然” 暴露