地西他滨治疗骨髓增生异常综合征

1、地西他滨治疗骨髓增生异常综合征地西他滨（Decitabine，商品名为达珂，Dacogen）又称5- 氮杂-2-脱氧胞苷，是一种2-脱氧胞苷类似物，特异的 DNA甲 基化转移酶抑制剂，可逆转 DNA 的甲基化过程，激活沉默失活 的抑癌基因。 Lubbert 等1 研究证实高浓度时具有细胞毒作用， 低浓度时具有去甲基化作用。 小剂量地西他滨治疗老年高危骨髓 增生异常综合征（MD$尤其是向白血病转化患者非常有效。2006 年获美国食品和药物 XX局,XX局（FDA批准上市，适应证为各 种类型的 MDS。1 病例资料患者，女,60岁，诊断MDS专为急性髓系白血病（AML-M42， 国际预后评分系统（

2、IPSS）评分为中危-2，发病时ECO釧分为 2分。患者于 2009年 11 月无明显诱因出现头晕、乏力、纳差， 活动后心悸、气短。因症状逐渐加重于 2010 年 1 月 3 日就诊吉 林省人民医院，查血常规：白细胞（ WBC 2.65 X 109个/L ,血 红蛋白（HGB 70 g/L ,红细胞（RBC 1.99 X 1012个/L，血小 板（PLT） 147X 109个/L ,单核细胞（MNC 25%当地医院骨髓 穿刺示诊断意见：骨髓增生明显活跃，考虑MDS转核细胞白血病（CMML。骨髓活检：考虑 MDSt髓象。染色体分析：46, XX. 2010年 1 月 16 日来我医院治疗。 20

3、10 年 1 月 18 日行骨髓穿刺 检查：骨髓粒红比例3.71 : 1,粒细胞占48.8%,红细胞占10.0%,巨核 11 个，原始细胞占 17.4%，单核细胞占 21%。外周血涂片： 原始细胞比例为 6.5%，骨髓活检：可见核仁的原始细胞多见， 可见部分幼稚细胞，巨核细胞分布较低，细胞体积较小，形态不 规则。考虑AML-M4 CMM转专变而来？骨髓活检结果回报：AML形态考虑AML-M4至于骨髓活检呈极度增生表现，涂片中 单核增多，细胞存在较明显病态，考虑MDS专为M4融合筛查结果回报：GATA2 HOXA、HOX11 c-kit、FLT3基因分别有不 同程度的表达增高（中度）。于 201

4、0年 1 月 30日入地西他滨治 疗骨髓增生异常综合征的山期多中心临床研究。随机分组5 d方案。5 d方案：地西他滨20 mg/m2 1次/d X5 d, 46周 为1个周期，患者身高 158 cm体重55.4 kg,体表面积1.56 m2地西他滨应用剂量 31.2 mg/dX5 d。2010年1月30日、 2010年 2 月 27 日、 2010 年 3 月 27日、 2010 年 4 月 27日、 2010 年 5 月 27日、 2010年 7 月 14 日、 2010 年 9 月 6 日、 2010 年 10 月 30 日、 2010 年 12 月 20 日、 2011 年 2 月 10

5、 日、 2011 年 4 月 6日、 2011 年 5 月 27日、 2011 年 7 月 20 日、 2011 年 8 月 24 日 分别给予达珂化疗共 14 个疗程，第 7个周期骨髓达完全缓解。 患者骨髓持续完全缓解（CR状态，在此期间每周复查1次血常 规及生化指标均正常。应用生活质量调查表（QOL评定治疗前后患者的生活质量, 发现应用地西他滨化疗后患者生活质量明显 提高，ECO釧分 0分。患者生活能够自理。完全摆脱输血依赖， 病情稳定，疗效评价 CR化疗过程中仅观察到轻度骨髓抑制，无需药物治疗。无发热、恶心、呕吐等不良反应的发生。同时患者配合化疗同事应用了注射用a 1胸腺肽（日达仙），每

6、日1支，连用5 d;氨磷汀，0.4 g/d，连用5 d。该患者未观察到明 显的化疗不良反应。2 讨论MDS患者多为年龄较大且合并症较多，30%患者会进展成为 急性髓系白血病。 治疗存在一定困难， 对于大多数患者来说主要 的治疗手段为支持治疗， 包括使用广谱抗生素、 红细胞及血小板 支持治疗等3。有研究显示，MDS中RAEB与 CMM组中有35%- 40%演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅1416个月，RAEB-II演变为急性白血病，中位生存期仅为3个月。该患者通过地西他滨单药治疗达到 CR无病生存21个月，明显延长中位 生存期，提高生活质量。目前发现，在包括MDS在内的许多种血液肿瘤性疾病当

7、中，DNA过度甲基化可以使某些控制细胞生长，分化和调亡的基因失活，其中DNA甲基转移酶（DNMT）起关键作用。地 西他滨能够抑制该酶的活性。 降低DNA甲基化水平。 使抑癌基 因得以重新表达。因此成为MDS患者的治疗新选择 4-5。MDS 患者应用地西他滨治疗后 P15和CDH1的甲基化水平均有不同程 度降低 6 。I、山期临床研究显示，与支持治疗相比，地西他滨治疗M DS患者的总反应率为17%,CR为9%,部分缓解（PR）为8%,地西他滨能够延缓进展为急性髓性白血病或死亡时间地西他滨治疗组进展为AML或死亡的时间为4.3个月，明显长于单纯支持治疗组。在既往未治疗患者及IPSS中危 -2或者

8、高危患者中， 这种差异更加明显。 治疗组不依赖红细胞输注的患 者伴随着治疗的疗程数增加而增加， 而在支持治疗组则无此变化 3 。Steensma等7进行随机山期临床研究结果（D -0007及E ORTC- 06011 ）报道了地西他滨联合支持治疗3d给药方案的结果：15 mg/m2持续静滴3 h,每8小时1次，连续3 d, 每6周为1个疗程。（DAC0-020和ID03-0180 ）报道了 5 d方 案的结果：20 mg/m2持续静滴1 h，每天1次，连续5 d, 每4周为1个疗程。5 d方案的总体改善率、CR率、改善持 续时间、进展为AML及死亡时间、无进展生存时间及能否脱离输血依赖均优于3

9、 d 给药方案。试验结果还显示增加地西他滨 治疗的疗程数，可以进一步提高疗效。De等8研究报道了 17例使用地西他滨治疗后行 Allo-SCT的MDS患者，中位年龄 55.5岁（3666岁），地西他滨治疗众位持续时间 5.5个月（1 24个月），治疗结束至移植中位时间为63 d （30124 d）,接收同胞供体 12 例,无关供体 5 例。预处理方案包含氟达拉滨 联合白消安（ 8例）或马法兰（ 9例）。 9例采用低强度预处理 方案, 8 例采用标准清髓预处理。 4 例患者的干细胞采自骨髓, 13例采自外周血,移植时 7 例患者处于 CR, 2 例患者处于 PR, 8 例处于疾病进展（PD ,移

10、植后11例（65%患者出现急性移植 物抗宿主病（GVHD，最严重达3级，6例出现慢性GVHD在移 植后100 d内13例患者获得CR 2例为混合嵌合体，1例植入 失败，1例由于多脏衰竭而死亡。中位随访12个月（315个月） 11 例存活， CR 8例， PD 3 例。死亡 6 例。其中 4 例处于 PD， 1 例死于急性 GVHD， 1 例死于败血症。该研究认为在 Allo-SCT 前使用地西他滨可以改善 MD够植的预后，并且不增加毒性反 应。国内关于地西他滨治疗 MDS勺病例研究以个案报道为主9-14 。上述个案报道应用地西他滨治疗老年 MDS9-10、CMML11 -12, MDS专为AM

11、L13-14，均取得较好的疗效。它能 使骨髓达到CR同时减轻输血依赖，提高生活质量，延长了生 存期。在老年中-高危MDS患者中尤其是不耐受强化疗及造血干 细胞移植的患者中， 地西他滨能起到一定治疗作用， 延长向白血 病转化的时间。关于 CMM，L 有学者建议以下情况考虑给予地西 他滨治疗：CMMIL临床表现重，如发热、体重减轻、脾肿大的 症状、白细胞增多； 血细胞进行性减少， 如贫血、 血小板减少、 输血依赖；CMML累及器官：皮肤、肾功能不全、肺部症状； 原始细胞数增多： 骨髓原始细胞增至 5%或 10%以上15 。范蕊 芳等16 报道地西他滨治疗骨髓增生异常综合征 10 例疗效观 察。发现

12、地西他滨用于治疗中危-2及高危MDS患者，疗效尚可。 但是观察到该药的骨髓抑制副作用， 有 2 例患者应用该药后出现 粒缺时间长，肺部感染呼吸衰竭而死亡。除了地西他滨以外，阿扎胞苷也是美国食品与药品监督 XX 局,XX局批准用于治疗 MDS的去甲基化药物。Borthakur等17 研究地西他滨在阿扎胞苷治疗失败的MDS患者中的作用。14例患者在阿扎胞苷治疗失败后应用地西他滨治疗， 3 例获得 CR，1 例获得血液学改善，总体治疗的反应率为28%获得CR的中位疗程数为3个（15个疗程），所有患者中位生存时间为6个月（114.8个月），疾病进展的中位时间为 4个月（111.3 个月）， 34 级药

13、物不良反应少见。 5 例患者出现发热性中性粒 细胞减少。经抗生素治疗后得到控制， 无治疗相关死亡事件发生。 该药耐受性良好， 毒性反应与同类药物相似， 最常见的不良反应 依次为骨髓抑制、发热、乏力、恶心、咳嗽、皮肤瘀斑腹泻及便 秘等18 。国内对应用地西他滨后副作用的观察发现主要为骨髓 抑制、发热、感染、胃肠道反应、出血、肝功能损害、皮疹、口 腔溃疡等，与相关研究类似 19-21 。Jabbour等22研究了地西他滨治疗 MDS失败患者的转归。87 例患者中 MDS 67 例，慢性粒 -单核细胞白血病 20 例，均为 地西他滨治疗失败患者，中位随访 21 个月， 15%存活，中位生存 期为 4

14、.3 个月， 1 年生存率为 28%，对于高危，中危 -2，中危 -1 的患者1年生存率分别为27% 33% 33%结果显示MDS台疗失 败的患者预后很差。Pan23等比较了地西他滨与最佳支持治疗中-高危MDS的费用支出。结论显示5 d的地西他滨方案在中高危 MDS患者中 花费与疗效均优于最佳支持治疗。Lee 等24 报道应用地西他滨治疗MDS过程中，在治疗周期的早期在严重粒缺出现时，应用抗生素预防组发热发生率低于非预防组（ 7.4 vs 22.2 ， P = 0.017 ）。从本研究患者中发现地西他滨的主要副作用为骨髓 抑制、粒缺发热、感染等，50%患者出现感染性发热，治疗过程中需要输入血制品及联合抗感染等治疗。3 小结中高危MDS（尤其有向AML转化倾向）老年患者预后较差， 缺乏较好治疗方法，生存期较短。除了最佳支持治疗外，地西他 滨是该病临床治疗的又一新选择， 性价比优于最佳支持治疗。 增