盐酸决奈达隆片中文说明书

1、精品文档Multaq(决奈达隆，dronedarone)片使用说明书2009年12版批准日期：美国FDA 2009年7月1日欧盟 EMEA 2009年 12 月 16 日；公司：Sanofi-aventis1.适应证：决奈达隆是抗心律失常药物，适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者，减低住院风险，近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患 者(即年龄70、高血压、糖尿病、既往心血管意外、左心房直径50 mm或左心室射血分数LVEF40%),窦性心律或心律可复律的患者。2剂量和用法：每天2次，早和晚餐各1片400mg3禁忌证：1.心衰类别IV或最近失代偿症状性心衰；2.11-

2、或III-度房室(AV)阻断或病态窦房结综合征(除使用功能性心脏起搏器)；3. 心动过缓500 ms；7. 严重肝损伤；8. 妊娠；9. 哺乳母亲。6不良反应在说明书中任何处描述担忧下列安全性：1) 新心衰或心衰恶化见警告和注意事项(5.1)2) 钾消耗利尿药的低钾血症和低镁血症见警告和注意事项(5.2)3) QT延长见警告和注意事项(5.3)在AF或AFL患者每天2次400mg决奈达隆的安全性评价是基于 5项安慰剂对照 研究，ATHENA EURIDIS ADONIS ERATO口 DAFNE 这些研究中，总共 6285 例 患者被随机化和治疗，3282例患者用MULTAQ 400m每天2次

3、，和2875例用安 慰剂。跨研究平均暴露为12个月。ATHEN最长随访为30个月。在临床试验中，因为不良反应过早停药，决奈达隆 -治疗患者发生11.8%和安慰 剂-治疗组7.7%。用MULTA治疗停药的最常见原因是胃肠道疾患（3.2 %相比安 慰剂组）和QT延长（1.5%相比安慰剂组0.5%）。在5项研究用MULTA每天2次400 mg观察到最频不良反应为腹泻、恶心、腹痛、 呕吐和虚弱。表1显示在AF或AFL患者用决奈达隆每天2次400 mg比用安慰剂更常见不良反 应，按系统器官类别和频度下降顺序列出。表 2列举不良实验室和ECG效应。申曲和at安剂更嬢的苹良诙翰反应(y-285)决崇达400

4、 1iQ； 毎天决9%頊4*咽吐2“1%_般7*#V*他括皮修竟的.J5点* 5fr.#r红舞）底瘴.耦絹 皮讹.ilttn皮疑J%用MULTA治疗患者还曾报道发生率低于1%勺光敏反应和味觉异常。用 MULTAQ 每天2次400 mg报道下列实验数据/ECG参数。生蠱鞍蜡也叫危ftUt为k夷事甘(N-2r7S)MILTAQ-3282泊疗开妇后吕天血清紙断增加10 *2I*o51%(N=2237)Qlf Un苻林延忖 7JH 4504 0 m订19*2S*t人口统计因子例如性别或年龄对治疗出现不良事件的评估未提示任何特殊子组 不良事件过多。12临床药理学12.1作用机制决奈达隆的作用机制未知。决

5、奈达隆有抗心律失常性质属于所有四种 Vaughan-Williams类别，但这些活动各自对临床效应的贡献不知道。12.2药效学电生理效应决奈达隆表现出所有四种Vaughn-Williams抗心律失常类别的性质，尽管不清楚 其中那个对决奈达隆产生的临床效应重要。健康受试者重复口服剂量达1600mg每天次或800mg每天2次共14天和1600mg每天2次共10天后研究决奈达隆对 12-导联ECG参数（心率，PR和QTc）的影响。决奈达隆400mg每天2次组，对 心率无明显影响；在800mg每天2次注意到中度心率降低效应（约4bpm）。对PR 间隔有明确的剂量-依赖效应，400mg每天2次增加+5m

6、s和1600mg每天2次增至 +50ms对QTc-间隔有中度剂量相关效应，400mg每天2次延长+10ms而1600mg 每天2次达+25msDAFN研究DAFN是在复发性AF患者中的一项剂量-反应研究，比较评价决奈达隆与安慰剂 维持窦性心律的效应。在本研究中决奈达隆的剂量为 400，600和800mg每天2 次。这个小研究中超过400mg剂量效应不是更有效而耐受较差。12.3药代动力学决奈达隆被广泛代谢和有低全身生物利用度；进餐其生物利用度增加。消除半衰期是13-19小时。吸收因为体循环前首过代谢，无食物时决奈达隆的绝对生物利用度是低，约4%当决奈达隆与高脂肪餐给药增加至约 15%在食物条件

7、下口服后3至6小时内达到 血浆决奈达隆和主要循环活性代谢物（N-debutyl代谢物）峰浓度。每天2次重复 给予400 mg,在治疗4至8天内达到稳态和决奈达隆的平均积蓄比范围从2.6至4.5。主要N-debutyl代谢物的稳态Cmax和暴露与母体化合物相似。决奈达 隆及其N-debutyl代谢物的药代动力学均中度偏离剂量正比例：剂量增加2-倍导致约2.5-至3.0倍增加Cma和 AUC分布决奈达隆及其N-debutyl代谢物的体外血浆蛋白结合是98 %和不饱和。两种化 合物主要与白蛋白结合。静脉给药后稳态时分布容积约为1400 L。代谢决奈达隆被广泛代谢，主要被 CYP3A。初始通路包括N-

8、debutylation 形成形成 活性N-debutyl代谢物，氧化脱氨作用形成无活性的丙酸代谢物， 和直接氧化作用。各种代谢物进行进一步代谢产生超过 30种未鉴定的代谢物。N-debutyl谢 物表现出药效学活性但是强度为决奈达隆的1/10至1/3。排泄/消除用口服决奈达隆质量平衡研究中(14C-标记)约6%勺标记剂量在尿中被排泄，主 要为代谢物(尿中无未变化化合物排泄)，而84%在粪中排泄，主要为代谢物。决 奈达隆及其N-debutyl活性代谢物至少占血浆中由此产生的放射性小于15%静脉给药后决奈达隆的血浆清除率范围从130至150L/h。决奈达隆的消除半衰期范围从13至19小时。特殊人

9、群性别在女性中决奈达隆的暴露平均比男性较高 30%种族未正式评价药代动力学种族相关的差别。 然而，基于一项交叉研究比较，单剂量 给药后(400 mg)，亚裔男性(日本人)比高加索男性有约2-倍较高的暴露。未评 估在其它种族中决奈达隆的药代动力学。老年人决奈达隆的临床研究中，受试者总数73%! 65岁和以上而且34%是 75岁和以上。 患者年龄65岁和以上，决奈达隆的暴露是比小于 65岁患者较高23%见在特殊 人群中的使用(8.5)。肝损伤在中度肝损伤受试者相对于正常肝功能受试者平均决奈达隆暴露增加 1.3 -倍， 而N-debutyl代谢物平均暴露减低约50%有中度肝损伤受试者中药代动力学 数

10、据显著地更加变异。尚未评估严重肝损伤对决奈达隆药代动力学的影响见禁忌证(4)。肾损伤与决奈达隆的低肾排泄一致，有轻或中度肾损伤受试者与正常肾功能受试者比较，未观察到药代动力学差异见在特殊人群中的使用(8.6)。有轻度至严重肾 损伤患者与正常肾功能患者比较未观察到药代动力学差异。14临床研究14.1 ATHENA研究ATHENE项多中心，多国，双盲，和随机化安慰剂-对照研究of决奈达隆在 4628例有AF/AFL最近史在窦性心律或将被转换为窦性心律的患者。 研究的目的 是确定是否决奈达隆能延缓任何原因死亡或住院对心血管原因 起初患者是70岁，或70岁至少有1种风险因子(包括高血压、糖尿病、既往脑

11、 血管意外、左心房直径50mn或LVEFvO.40)。纳入标准是以后变成患者是 75岁， 或70岁有至少1种风险因子。既往6个月内患者必须同时有 AF/AFL和窦性心律 记录。在随机化时患者可能曾有 AF/AFL或窦性心律，但患者不是窦性心律期望 被或电学上或在抗凝后化学上转化为正常窦性心律。受试者被随机化和治疗长达30个月(随访中位：22个月)并且给予每天2次 MULTAQ00 mg (2301例患者)或安慰剂(2327例患者),除了常规治疗对心血管病 包括俟阻滞剂(71%), ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)(69%),地 高辛(14%),钙拮抗剂(14%),他汀类药物(

12、39%), 口服抗凝药(60%),阿司匹林(44%), 其它慢性抗血小板治疗(6%)和利尿药(54%)。研究的主要终点是对心血管原因或任何原因死亡的至首次住院时间、至任何原因死亡时间、对心血管原因至首次住院时间、 和至心血管死亡时间和还探讨了至所 有死亡原因时间。患者年龄范围从23至97岁；42%为75岁或以上。47%患者是女性和大多数是高 加索人(89%)。纳入患者中约71%6心衰史。中位射血分数为 60% 29%患者有心 衰，大多数NYHA类别11(17%)。大多数有高血压(86%)和结构性心脏病(60%)。表3中显示结果。当与安慰剂比较时MULTA减低心血管住院或任何原因死亡的 组合终点

13、24.2%。这个差别是完全归因于其对心血管住院的效应，主要是与AF相关住院。11欢迎下载妄姐刑MULIAQ 如伽g BTD(詈-LM)1)HR主要终点住血曾隹覘戒任何fit圉死亡*)13r广圧）060.6$0.的-0.0W1埒点餉组分1悻为賈次事悴）心血管住険54 (3* 旳(2KU)任厠螟丙死匚7 (2.4*|58 (35%)次豪轉jflu研克中任何时间】任厠銀因蔬亡112 a%)06p.tf - 1.110.24右血骨住醍$56l36.86*t6690.4|0Q -询e.mi心血番任現豪点惟组务件为甘庆事件AT和其它赛上性节轉疾海4*6(10.60. J01 10& - 0.710.0*0

14、1耳它抽0 （门$和旷（16屮订0S90驚-1.W.1L表3中显示其它终点，任何原因死亡和对心血管原因首次住院。 次要终点计数某 种特殊类型所有首次事件，它们是或不是在某种不同类型事件前。釦亂 M www.p5安理剂安肆剂 决奈达曙?J=：4Bt p=2x IQ-17-033-1 -S356S9562767277701-11T T 1 fTT fWT2430月数38534032在图1中显示至首次事件时间的Kaplan-Meier累计发生率曲线。早期事件曲线 分开和在随访30个月期间继续分离。聒肚鼻畑卑曉aj* 焊飞 S=-5Bt貢性存在AF皿 诵hx. i丄 MJ J !亠SWIifVffiS

15、G 曼mnA3511 无CHF LVEF*ACE4WJIHjfi：.VBSS 津妬蚤狂fieOJO;J3l1925Q7S海Q74C7ffT罔gOlCIzMI77也;窗广Q7fi1SSQ77ULUjlMJUJlife(LSQLMQ7CJ Iv.w；uijnjlWH6943匱E.7Si?tra册C71询:圖rif14UL7&amm隔M4豳 nw3SW tL7S t.si- 期(LT0代0_S6倔0J2O.pS01!OjPOJtffr,BQ L10IOC3从口=自口惑底b 陶临帕師谢T附阴J野目耐聞錚也亡尋皈列与心澤任祎用【農升嵋:睡里.帼蛙奋相和学善址直.图2:按照被选择基线特征：首次心血管住院或

16、任何原因死亡的相对风险(MULTAQ 相比安慰剂)估算值与95刑信区间.14.2 EURIDIS 和 ADONIS研究在EURIDIS和ADONIS研究中，总共1237例窦性心律有既往 AF或AFL发作的患 者在门诊情况下被随机化和用或 MULTAQ0O mg每天2次(n=828)或安慰剂(n=409) 在常规治疗顶部治疗(包括口服抗凝剂、俟阻滞剂、ACEW制剂或ARBs慢性抗 血小板药、利尿药、他汀类、地高辛、和钙通道阻滞剂)。患者至少有有1个ECG- 记录AF/AFL发作纳入研究前3个月期间但是在窦性心律至少1个小时。患者年 龄范围从20至88岁，大多数是高加索人(97%),男性(70%)

17、患者。最常见同时患 倍为高血压(56.8%)和结构性心脏病(41.5%)，包括冠状动脉疾病(21.8%)。患者 随访共12个月。从EURIDIS和ADONIS并资料以及在个别试验中，决奈达隆延 缓至AF/AFL首次复发时间（主要终点），在12个月研究期间减低首次AF/AFL复 发时间约25%在12个月时绝对复发率差别约11%14.3 ANDROMEDA究（在有严重心衰患者中增加死亡率）最近住院有症状性心衰和严重左心室收缩功能不全（室壁运动指数1.2）患者被随机化至或每天2次MULTAQOO mg或匹配的安慰剂，用一个对心衰所有致死亡 或住院的主要组合终点。在纳入627/1000例计划患者后（决奈达隆和安慰剂组中 分别为310例和317例）,和随访中位时间63天，因为决奈达隆组过量的死亡率 试验被终止。决奈达隆组25例患者（8.1%）相比安慰剂组12例患者（3.8%）死亡， 危害比2.13 ; 95% CI: 1.07至4.25 ; p=0.027。死亡主要原因是心衰变坏。决 奈达隆组中还有对心血管原因的过多住院（71例相比安慰剂51例）见黑框警告 和禁忌证（4）。ANDROMEDAATHEN研究