【2016CIHFC】孔洪：心力衰竭容量管理策略

1、2016CIHFC】孔洪：心力衰竭容量管理策略 简介在2016年中国国际心力衰竭大会暨中国医师协会 心力衰竭专业委员会第一届学术年会上，来自四川省人民医院心衰中心的 孔洪主任医师给我们带来了 “心力衰竭容量管 理策略”精彩报告。心衰液 体潴留一容量负荷的管理 容量负荷过重导致肺和体循环淤血引起症状和 体征是心衰患者反 复住院和高死亡率的主要原因之一。美国全国急性失代 偿性 心力衰竭注册研究（ADHERE ） : 105000例急性左心衰患者， 89%患者呼吸困难、68%肺部有啰音、66%存在外周水肿、 30%有慢性肾功能不全的病史，21%血肌肝高于2. Omg/dL。 前负荷和co直接相关心室

2、的前负荷是指心舒末期心腔中充盈的血量。 它相当于心室舒张末期容量，与静脉回心血量成 正比。静脉回心血量愈 多，心室舒张末期容量愈大，这时构 成心壁的肌纤维被拉得也愈长。在一 定范围内，心肌纤维的初长（即收缩前的长度）愈长，心肌收缩的力量愈 强，因而搏出量愈多，相反，静脉回心血量少，搏岀量也减少。在正常 情况下，这种心肌的自身调节可使静脉回心血量与搏岀量 之间保持动态平 衡。但是若前负荷过大，使心肌初长超过 定限度，心肌收缩的力量反而减 弱。去除体液潴留是心衰治 疗第一步 容量负荷的临床评价：临床：病 史、症状（水肿、呼吸困难等）、体征（颈静脉、啰音、S3） oBNP. NT-proBNPo 无

3、创监测。CVP等压力监测微创（PICC0 ）监测。体重：许多病人从 来不会水肿，哪怕容量严重超负荷，特别是年轻 的患者。而水肿通常表明 有4磅以上的液体潴留。BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临 床失代偿的最好方法。目前的治疗并不理想大多数患者体重没有或只有 轻微下降（FonarowGC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4（suppl 7） :S21-S30.）心力衰竭伴 体液 HF 潴留可选择的治疗策略利尿剂血管扩张剂正性肌力药 超滤利尿剂在心衰治 疗中的地位：利尿剂能更快地缓解心衰 症状。利尿剂是唯一能够完全控制 心衰液体潴留的药物。合 理使用利尿剂是其他治疗心衰药

4、物取得成功的关键要素。 的水盐管理（自我管理）：肺淤血、体循环淤血及水肿明显 者应严格限 制饮水量和静脉输液速度。无明显低血容量因素 大出血、严重脱水、大汗淋漓等）者，每天摄入液体量般宜在1500ml 以内，不要超过2000ml o保持每天出入量负 平衡约500ml,严重肺水肿者水负平衡为1000-2000ml/d , 3至厅天后过渡到岀入量大体平衡。同时限制钠摄入V 2g/do 早期静脉应用利尿剂：所有急性心力衰竭患者均可以考虑静 脉给予 2040mg咲塞米作为初始治疗。静脉使用襌利尿剂作为最通常采用的急 性心力衰竭治疗措施，可获得其他干预 措施难以企及的减轻淤血的效果。 但关于利尿剂应用的

5、理想 时间和剂量的数据尚缺乏。在急性失代偿性心力 衰竭患者利 尿剂治疗策略（DOSE ）临床试验的高剂量组（咲塞米的用量是住院前 口服剂量的2.5倍），结果可提高利尿效果，缓解 呼吸困难等症状， 但导致了肾功能暂时性的恶化。在一项注 册研究中提到，咲塞米的用量在 第一个24小时内超过 160mg则死亡率升高，这一结果在文献中仍有争议。虽然早期应用利 尿剂是恰当的，但应限制其用量，以获得所需临床 效应的最低剂量为佳。 推荐咲塞米快速推注，对于慢性心力 衰竭患者用量至少与其既往口服剂量 相当（DOSE临床试验低剂量组）。利尿剂治疗的推荐剂量： 2012ESC:对已经在服 用利尿剂的急性心衰患者，推

6、荐利尿剂用现有口服 剂量的 25倍，需要时可重复。利尿剂的应用：利尿剂（I类,B级）: 祥利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤 血以及容量负 荷过重的患者。常用咲塞米，先静脉注射 2040mg ,继以静脉滴注540mg/h ,其总剂量在起初6h不超过 80mg ,起初24h不超过160mg。亦可应用托拉塞米 1020mg静脉注射。如果平时使用祥利尿剂治疗，最初静脉 剂量应等于或超过每日所用剂量。常用的利尿剂（ESC指 南）：利尿剂的合理应用：ESCAPE研究：利尿剂剂量和死 亡率关系祥利尿剂对于急性失代偿性心衰患者可能具有致 命的作用。（G Michael Felker, Chr

7、ist op her M. 0 Connor, Eugene Braunwald and for the HeartFallure Clinical Research Network Investigators ）利尿剂在心衰中的效果 的观察研究：(Felker, G. M. et al. : Circ. Heart Fail., 2 (1), 56-62, 2009 ) “对于急性失代偿性心力衰竭，祥利尿剂是魔理：入球 小动脉血管收缩导致肾血流和肾小球滤过率下降激 活肾素-血管紧张素 -醛固酮系统激活交感神经系统导致电解 鬼？必须的？离不开的魔鬼？ ”祥利尿剂产生不良结果的机 质紊乱心衰中“

8、医源性”心肾综合症：心衰患者的利尿剂抵抗：目前还 没有公认的利尿剂抵抗的定义，一般认为足量利尿剂或增加利尿剂剂量 不能使尿量增加并解除充血症状时即称为“临床利尿剂抵抗”，比如每 天使用咲塞米80mg以上 仍然持续性水肿。还可以采用客观方法来评估 利尿剂应答，如住院期间每使用40吨 咲塞米或者相当此剂量的其他利 尿药物，体重减轻一公斤，则利尿剂应答效果好。利尿剂抵 抗的原因: 1-利钠反应减弱或消失：长期使用利尿剂导致 容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药 物的能力受 损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥 大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。

9、2.低钠血症： 心衰患者多因长期利尿 或饮水过多导致低钠血症，可引起远曲小管钠盐转运减弱或 继发性高醛 固酮血症，后者可岀现明显的钠潴留症状。因此 低钠血症的患者通常伴 有利尿剂抵抗。3.低蛋白血症：心 衰患者常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝 脏合成蛋白 的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收 或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而祥利尿剂 在体内需同 白蛋白结合才能发挥生物学作用。因此，心衰患 者发生低蛋白血症时即 便给予足量利尿剂，其利尿效果也会 减弱。4.利尿后钠潴留：当肾小 管液中祥利尿剂药物浓度 低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留。祥利尿剂给药的次数不合适可能

10、导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠 摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作 用就抵消了祥利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗 5 肾 功能受损：祥利尿剂可引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降， 最终导致排钠量减少。6 激素或非笛体类抗炎药： 患者因为基础心脏病需服用非當体类抗炎药如阿司匹林或糖皮质激素， 增加水钠潴留，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应。 7高盐饮食：心衰患者高钠饮食可导 致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人 高钠饮食，在给予咲塞米（静脉或口服）6-24 h后钠盐的重吸 收也会显著增加，甚至可完全抵消咲塞米的利尿作用o 8阈 值效

11、应：研究认为祥利尿剂存在阈值效应，即祥利尿剂只有 超过阈剂量 水平时才能达到治疗效果。而心衰患者阈剂量水 平明显较健康人群高， 药物动力学及药效学发生改变，而且 在尿中的峰浓度降低及达峰时间延 长，使利尿阈值升高和利 尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。9.制动 现象：指使用 足量利尿剂仍出现反应性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS),减少肾脏血 流，引 起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。利尿 剂抵抗的防治策 略：1增加利尿剂剂量：心衰患者祥利尿剂的药物效学和药物动力 学都发生变化，且常伴有肾功损害，此时增加祥利尿剂剂量是很好的治 疗方法。因此，

12、可在严密 监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增 加祥利尿剂 剂量。2 .改变利尿剂应用方式：对于口服利尿剂患者， 静 脉推注祥刹尿剂后持续静脉内给药或1日内多次静脉推注是纠正利 尿剂抵抗的有效方法。如咲塞米静脉注射40 mg ,继 以持续静脉滴注 (10-40mg /h)o 一般认为，由于祥利尿剂 作用时间短，间歇性给药会 导致治疗期间钠潴留反弹，从而 进一步促进利尿剂抵抗的发生，持续泵 入可在肾小管作用位 点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可减少在 给予次大剂量后血药浓度过快下降和低血压的可能性。 3.联合应用利尿剂：临床常用治疗方案是联合应用曝嗪类 利尿剂(氢氯曝嗪等)，在远

13、端小管阻断钠的重吸收，可防止 祥后利尿导致的钠重吸收。需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿 剂抵抗，但常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的风 险，因此需要严密监测体液状态和电解质。 4.使用醛固酮受体拮抗剂：祥利尿剂可激活RAAS ,加剧 继发性醛固 酮增多症。而大剂量醛固酮受体拮抗剂抑制潴钠 可增强利尿，两者联用 常可取得很好的效果。由于这种方法的安全性数据有限，使用需非常谨 慎，并密切监测容量状态 和电解质，避免高血钾。5 .更换祥利尿 剂：托拉塞米是 种磺酰腺毗噪类利尿剂，其作用机制和作用部位和咲塞 米相 似，但排钠利尿作用较咲塞米强，口服吸收迅速，生物利用 度达 到80

14、%90 %，该药有80 %通过肝脏代谢，所以肾功 能衰竭时该药半 衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性 抗醛固酮作用，因而长期应 用造成低钾血症少而轻。此外也 可选用布美他尼。6.联合应用多巴 胺：有研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率 和肾血流量。但 刚公布的急性心衰肾脏优化治疗评估(ROSE -AHF)研 究显示，对急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺 与祥利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。所以，联合利 尿剂和小剂量的多巴胺究竟能否改善液体 潴留和肾功能仍有待进一步研究确认。 7.纠正低血容量: 长期祥利尿剂治疗可导致电解质紊乱、低血容量。有效

15、循环 血量不足可 导致利尿效果下降，此时强化利尿则会进一步加 重肾脏损害。因此，对 于有效循环血量不足的心衰患者适当 扩容（如静脉补充白蛋白联合使用利尿剂 ）可改善利尿药的疗 效和患者整体状况。8纠正低钠血症：对于顽固性心衰患 者，尤其 是伴有低钠血症的患者，是否应用高张盐水？鉴于 急性失代偿性心衰患 者机体总钠量过多，使用这种方法的不良反应和促进利尿疗效的治疗方 案还需更严谨的对照试验 来验证。目前认为加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）是治疗低钠血症 的首选用药。9.应用托伐普坦：利尿剂会激活神 经内分泌激素并进 一步刺激血管加压素的不适当释放（加压素AVP是唯一主要影响水排 泄的激素），引起

16、更多的游离水 潴留和渗透压下降，对于失代偿性心 衰患者低钠血症的治疗 比较困难。托伐普坦是一种新型加压素V2受体 拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因 此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留的有效 方法，并可减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试 验证明了其安全 有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗 效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增 加尿量、改善充血相关症状。托伐普坦（苏麦卡b）作用机 理：EVEREST研究：受试者为因充血性心力衰竭加重 （NYHA心功能评级171或W级，射血分数W 40%有容量超负 荷状况）的住院受试者，随机分配

17、进入托伐普坦组（n=2072） 或安慰剂组（n=2061），患者在心衰常规治疗基础上加用托伐 普坦（30mg qd ）或安慰剂，最短服药期为60天，最长服 药期至临床事件发生，中位时间为9.9个月 明显改善心衰症状长期低钠亚组：托伐普坦组心血管死亡率 或心衰住院率要低于安慰剂组对肾功能没有影响血管扩张 药：奈西利肽种主要作为血管扩张剂起作用的重组 人BNP ASCEND-HF试验：ASCEND-HF试验（奈西立 肽对失代偿性心衰临床疗效的研究）是一项大样本、多中心 试验。其目的 是评估奈西立肽对急性失代偿性心衰患者应用的安全性和疗效。共入选 7000多例因心衰住院患者，随机 分入奈西立肽组（3

18、496例）或安慰剂 组（3511例）。结果表 明：（1）主要复合终点30天死亡和再住院 率两组并无显著差异（奈西立肽组10.1 %,安慰剂组9.4 %）。全因 死亡率亦 无显著差异。（2）奈西立肽使气急症状轻度减少，但与安慰 剂组相比，统计学上无显著差异。（3）奈西立肽应用不会加 重肾功能损害和增加病死率。奈西立肽为美国FDA批准应 用的适应症也只是急性心衰降低肺楔压和缓解气急的症状。 奈西立肽（新活素？）IV期临床试验结果：患者呼吸困难症状均显著改 变（P用药后，PCWP显著降低（P用药24小时后，尿量较基线增加 76. 59% （ P给药后30天，患者LVEF 显著增加12. 8%. NT

19、-proBNP较基线显著下降40. 29% （P不 影响患者肾功能，研究显示降低患者肌酹水平。本研究的患 者再住院率及死亡率均低于报道。正性肌力药：新的正性 肌力药-左西孟坦：左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年 研究最为深 入的一个代表药物。其作用机制有以下三点：钙离子增敏作用（为 主）（2）磷酸二酯酶抑制作用（3）血1） 管扩张作用-钾通道开放特点：增加心肌收缩力，不增加心 肌耗氧，能够改 善心肌的舒张功能。LID0研究（Lancet, 2002）:用于严重 AHF/DCHF ,改善血液动力学效果明显优于DOB , 6月死亡率降低（pRUSSLAN研究（EHJ,2002）:用于AMI后 AHF,比较安慰剂第14天/半年死亡率下降（P围术期低心排（Int Anes Res J, 2007）:用于CABG术前EF者，比米力侬维持C0更好改善右心 Sys/Dyd 功能（Int J Clic, 2008）:用于 AHF有右心衰者，组织多谱勒/SPAP测量，改善右心功能超滤： 1 ）外周静脉-静脉超滤成为利尿剂抵抗心衰患者替代祥利 尿剂治疗顽固性心衰的有效方法，可快速地清除更多的容量负荷和钠盐， 减少水钠潴留，使患者能尽快出院和减少再住 院次数。UNLOAD研究显示只 要患者符合急性心衰伴高血容量, 血肌酹