Nov细胞衰老分子机理研究进展

1、1 生命科学永恒的主题生命科学永恒的主题 v “衰老”老年病 百病之源。 v老年病 发病率 老年性痴呆（AD） 65岁老人1/20 85岁以上老人 v人一生中医疗费 2/3用于晚年 ？ 健康、长寿健康、长寿 2000年（第五次）我国人口普查 65岁 老人=总人口10% 约1.2亿 65岁以上人口： 714 法国需114年 中国需 27年 （美国人口局，U.S. Census Bureau预测） 2 因老而衰： 预防老年病 造福个人与家庭 节约社会财富 解放生产力 弄清衰老机理，可有的放矢,提出因应举措， 提高延衰效能。 老年病种类繁多（老年性痴呆,帕金森病等神经退行性疾病,老年 糖尿病、骨质疏

2、松、心、脑血管、呼吸等系统疾患,以及肿瘤） 表现有别 发病各异 3 。 4 如今，全球生命科学研究最热的三个领域是：全球生命科学研究最热的三个领域是： 衰老、肥胖和癌症，衰老在其中独占鳌头。衰老在其中独占鳌头。 人类对衰老的探究几乎从封建社会建立以来，就有所记载，然而， 真正进入科学研究衰老的范畴，还是近2020年的事。 现在，国内外科学家对衰老的研究主要集中在哪些方面？从哪些 角度进行研究？科学家都取得了怎样的成就？ 生命世界衰老的科学研究策划案 03 30, 2006 生命世界中国科学院主管，中国科学院植物研究所、中国植物学会和高等教育出版社联合主办 5 各组织器官功能随年龄增加呈线型进行

3、性下降各组织器官功能随年龄增加呈线型进行性下降 406080100 40 60 80 100 功能百分比（）功能百分比（） 年龄（年岁）年龄（年岁） 神经传导速度 心脏输出指数 肾小球滤过速度 最大呼吸容量 0.4% 0.8% 1.0% 1.1% 人为什么会衰老？人为什么会衰老？ 6 统计资料表明：子女的寿命常与双亲的寿命有关； 各种动物的最高寿限相当恒定。 衰老进程由环境衰老进程由环境（外因）与遗传与遗传（内因） 两大因素决定两大因素决定 7 1992年世界卫生组织 人的寿命决定因素 遗传因素 15% 社会经济因素 10% 医疗服务技术 8% 气候因素 7% 生活习惯、卫生行为、精神面貌、保

4、健意识等 60% ？The results of human twin studies suggest that only 20-30% of the variation in survival to an age of about 85 years is determined by genetics A. M. Herskind et al., Hum Genet 97, 319 , 1996 8 平均寿命主要与环境相关平均寿命主要与环境相关；物种最高寿限与遗传相关物种最高寿限与遗传相关。 不良环境可作用于遗传物质或其产物不良环境可作用于遗传物质或其产物 影响衰老进程影响衰老进程。 段建明等

5、 （Duan JM, et al.） Intl J Biochem Cell Biol 37 (2005) 14071420 （基因对寿命的影响） 线虫线虫(C. elegans )研究首次严格证明：单基因突变即可影响寿命。严格证明：单基因突变即可影响寿命。 clk 基因与daf-2基因基因双突变，突变，线虫寿命延长寿命延长5 5倍倍。 基因对衰老进程的主导性基因对衰老进程的主导性 9 人类“长寿基因的探索 Puca, AA （ Childrens Hosp ）与Perls, Thomas（ Boston Univ ）等 （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001）报道

6、： 分析137组 (308人)长寿同胞，百岁老人血样 发现：四号染色体 D4S1564 (D代表DNA, D后的数字表示染色体号,s代表节 段segment,s后的数字表示微卫星在染色体上的编号) 位点与众不同，可能含 有“长寿基因”。 Perls： 一年以后见分晓 ？ 10 Sebastiani P, et al. Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans. 老寿星的遗传特征 Science 2010 Jul 21. Epub 1055（ centenarians）：1267 （controls） 分析结果：建立了以150 S

7、NPs (single-nucleotide polymorphisms)为基 础的 分类模型。 该模型用于另一组（百岁老人及其对照）：正确率 77% 。 芯片分析显示： 按差异SNP（或遗传特征 ）不同组合，可将90%的百岁老人分成19个群 体。一种组合可能与某一老年病(e.g., dementia, hypertension, and cardiovascular disease)易感 性有关，或可由此将健康老人的表型分成不同亚型。 新英格兰百岁老人研究中心新英格兰百岁老人研究中心新英格兰百岁老人研究中心(New England Centenarian Study) (New Englan

8、d Centenarian Study) (New England Centenarian Study) 11 细胞模型相互配合，可补 衰老的实验性研究成果累累 12 v细胞 生物的基本构成单位 v细胞衰老 老年病发病的共同基础 （人胚细胞可传60-70代，50岁成人细胞只能传1020代） v理想状态：人类细胞衰老模型与动物实验相辅相成 动物整体实验相配合，可取长补短，相辅相成。 13 细胞衰老 （Cell Senescence） 生物衰老的基本单位生物衰老的基本单位 老年病发病的共同基础老年病发病的共同基础 细胞衰老细胞衰老老年退行性变老年退行性变功能衰退功能衰退 增殖能力下降增殖能力下降细

9、胞数减少细胞数减少脏器萎缩脏器萎缩 细胞衰老是造成个体衰老的主要原因之一。 14 体外培养人类细胞衰老模型在研究人类衰老方面，具 有不可取代的优点： 无模式动物存在种族差异的缺点 无人体实验取材难，操作难，周期长等缺点 M. Kuro-o(Texas大学) “Cell senescence has been suggested to be directly related to senescence of living organism, including humans.” Cellular Frayling, TM; Murray, A, et al. （英、意、美）A common va

10、riant of the p16(INK4a) genetic region is associated with physical function in older people Mech Ageing Dev 128（5-6）: 370-377，2007 938 (aged 65-80 years)例英国老人，rs2811712 SNP minor allele (located between the shared p16(INK4a)/ARF locus and p15(INK4b) was associated with reduced physical impairment. F

11、irst direct evidence ： p16 (INK4a)/ARF/p15(INK4b) genetic region and senescence machinery are active in physical ageing in heterogeneous human populations. 55 p16在细胞衰老时表达 ，如成纤维细胞、角质细胞、上皮细胞、T淋巴细胞、 内皮细胞、黑色素细胞,甚至可高于年轻时10倍以上。 p16表达变化与整体衰老相关。人体衰老时它的表达在皮肤中随增龄持续增强，维氏 综合征病人的皮肤成纤维细胞p16INK4A高于常人（Davis T, 2004

12、 ） Ressler S, et al. p16(INK4A) is a robust in vivo biomarker of cellular aging in human skin. Aging Cell 5 (5): 379-389，2006 56 p16INK4a表达 是老年人造血功能 的重要原因 干细胞衰老影响组织的维持与修复。 老年人的骨髓对细胞毒耐受性差，易衰竭。 研究表明： 老年鼠造血干细胞更新能力 ，分化时间长，易凋亡。 敲除p16/p19，衰老的上述不利影响减轻，有利于组织在衰老时的损伤修复。 Janzen V, et al.（ Harvard Univ ） Stem-c

13、ell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a Nature. 443 (7110): 421-426，2006 57 干细胞衰老与p16表达增强密切相关 年轻小鼠敲除p16后对其造血干细胞功能（免疫表型，归巢能力， 增殖能力，自我更新能力）无影响，老年小鼠敲除p16造 血干细胞功能 显著（优于同龄鼠）。 Janzen, V; Forkert, R; Fleming, HE, et al. Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase

14、inhibitor p16(INK4a) NATURE 443（7110）: 421-426，2006 58 胰岛再生能力与p16INK4a表达水平有关 小鼠实验： 衰老 胰岛p16表达 （其他细胞周期抑制物无此现象 ） p16转基因鼠 衰老快，胰岛细胞增殖能力 毒物 胰岛 愈老、生存率愈低 毒素作用后，胰岛不可再生 p16表达; 生存率与年龄无关 毒素作用后，胰岛可再生 结论结论p16表达表达 老年鼠老年鼠 胰岛增殖和再生能力胰岛增殖和再生能力重要原因重要原因 p16(INK4a) induces an age-dependent decline in islet regenerative

15、potential Nature 443 : 453-457, 2006 Univ North Carolina,Harvard Medical School 59 骨关节炎(老年病)软骨细胞p16表达 p16特异SiRNA转染导致的p16基因沉默 可有效抑制关节软骨细胞衰老， 恢复其功能，增强软骨细胞DNA合成与胶原蛋白合成能力。 （ Zhou HW, et al. Rheumatology.2004, 43: 555-） p16 不仅与细胞衰老有关，与整体衰老亦有关。不仅与细胞衰老有关，与整体衰老亦有关。 60 p16表达调控研究 61 绿色荧光蛋白 量与其荧光强 度成正比 绿色荧光蛋白量

16、绿色荧光蛋白量 与其荧光强度成与其荧光强度成 正比正比 -280-622区段青，老差别的变化最大区段青，老差别的变化最大 不同长度 p16调控 区 的 启动活性 分析 62 D D N N A A 上上 转转 录录 因因 子子 结结 合合 位位 置置 的的 确确 定定(F o o t P r in t in g ) NP(g)0 80 120 80 120 C Y 0 G+A DNase I footprinting of the region from 622 to 288 of the p16 promoter. The fragment was 3 end labeled (coding

17、 strand) and incubated with nuclear extracts of young and senescent cells. Aliquots of the probes were chemically treated as for Maxam- Gilbert sequencing of G+A residues to give markers. A, B and C indicated three DNase I protection regions A B C p16p16基因翻译起始信号基因翻译起始信号 ATGATG以远上游以远上游 -491 -491 -485

18、 bp -485 bp 处存在我们处存在我们 称为称为ITSE (INK4a Transcription Silence Element,p16,p16 转录沉寂元件转录沉寂元件) )的负调的负调 控元件。控元件。 63 结果：人结果：人2BS2BS细胞细胞p16p16基因上游存在一个由基因上游存在一个由GAAGGTGAAGGT构成的负调控元件构成的负调控元件ITSE，且发现，且发现年轻年轻 细胞有细胞有24kDa蛋白与负调控元件蛋白与负调控元件结合结合，抑制，抑制p16p16表达表达，衰老细胞缺乏此蛋白质。衰老细胞缺乏此蛋白质。 用缺失突变删除该元件，能否使用缺失突变删除该元件，能否使p16

19、表达增强？表达增强？ - -6 63 30 0c ct tt ta ag gt tc cg gt ta a c ca ag gg gt tg ga at tt tt t c cg ga at tt tt tc ct tc cg g g gt tg gg gg gg gc ct tc ct t c ca ac ca aa ac ct ta ag gg g - -5 58 80 0 a aa aa ag ga aa at ta ag gt t t tt tt tg gc ct tt tt tt tt t c ct tt ta at tg ga at tt ta a a aa aa ag ga aa

20、 ag ga aa ag g c cc ca at ta ac ct tt tt tc c - -5 53 30 0 c cc ct ta at tg ga ac ca ac c c ca aa aa ac ca ac cc cc cc c g ga at tt tc ca aa at tt tt t g gg gc ca ag gt tt ta ag gg g a aa ag gg gt tt tg gt ta at t - -4 48 80 0 c cg gc cg gg ga ag gg ga aa a g gg ga aa aa ac cg gg gg gg g c cg gg gg

21、gg gg gc cg gg ga a t tt tt tc ct tt tt tt tt ta a a ac ca ag ga ag gt tg ga aa a - -4 43 30 0 c cg gc ca ac ct tc ca aa aa a c ca ac cg gc cc ct tt tt tg g c ct tg gg gc ca ag gg gc cg g g gg gg gg ga ag gc cg gc cg g g gc ct tg gg gg ga ag gc ca a - -3 38 80 0 g gg gg ga ag gg gc cc cg gg g a ag g

22、g gg gc cg gg gt tg gt t g gg gg gg gg gg gc ca ag gg g t tg gg gg gg ga ag gg ga ag g c cc cc ca ag gt tc cc ct tc c - -3 33 30 0 c ct tt tc cc ct tt tg gc cc c a aa ac cg gc ct tg gg gc ct t c ct tg gg gc cg ga ag gg gg g c ct tg gc ct tt tc cc cg gg g c ct tg gg gt tg gc cc cc cc c - -2 28 80 0 c

23、 cg gg gg gg gg ga ag ga ac c c cc ca aa ac cc ct tg gg gg g g gc cg ga ac ct tt tc ca ag g g gg gg gt tg gc cc ca ac ca a t tt tc cg gc ct ta aa ag gt t - -2 23 30 0 g gc ct tc cg gg ga ag gt tt t a aa at ta ag gc ca ac cc ct t c cc ct tc cc cg ga ag gc ca a c ct tc cg gc ct tc ca ac ca a g gc cg g

24、t tc cc cc cc ct tt t - -1 18 80 0 g gc cc ct tg gg ga aa aa ag g a at ta ac cc cg gc cg gg gt t c cc cc ct tc cc ca ag ga ag g g ga at tt tt tg ga ag gg gg g a ac ca ag gg gg gt tc cg gg g - -1 13 30 0 a ag gg gg gg gg gc ct tc ct t t tc cc cg gc cc ca ag gc ca a c cc cg gg ga ag gg ga aa ag g a aa

25、 aa ag ga ag gg ga ag gg g g gg gc ct tg gg gc ct tg gg g -8 80 0 t tc ca ac cc ca ag ga ag gg g g gt tg gg gg gg gc cg gg ga a c cc cg ga ag gt tg gc cg gc c t tc cg gg gc cg gg gc ct tg g c cg gg ga ag ga ag gg gg gg g - -3 30 0 t ta ag ga ag gc ca ag gg gc c a ag gc cg gg gg gc cg gg gc c g gg gg

26、 gg ga ag gc ca ag gc c A AT TG G RsaI SmaI 5-Oligo 3-Oligo The partial sequence of p16INK4apromoter Y O 14.4kDa 20.1kDa 30.0kDa 43.0kDa 67.0kDa 94.0kDa Southwestern blotting of the region from 622 to 288 of the p16 promoter. End-labeled probe was hybridized with nuclear extracts of young and senesc

27、ent 2BS cells, which were separated by SDS-PAGE electrophoresis and transferedto nitrocellulose membrane. A 24kDa binding protein was observed only in young cells and 15.5kDa binding protein could be detected in both cells. 64 100100 172.05172.05 59.7559.75 0 05050100100150150200200 Relative SEAP ac

28、tivityRelative SEAP activity pSEAP-3MUT pSEAP-5MUT pSEAP-870 定点缺失突变证明：定点缺失突变证明：ITSEITSE是负调控元件是负调控元件 以分泌型碱性磷酸酶 （SEAP） 活性体现启动 活性 删除前删除前 删除后删除后 年轻细胞的年轻细胞的p16基因调控区在删除基因调控区在删除-522 -482 后后启动活性反而增高启动活性反而增高 65 发现序列为GAAGGT的负调控元件，位于p16基因翻译起始信号ATG以远上游-491- 485bp处。发现p16的负转录因子（分子量约2.4万）。 汪维等（ Wang W, et al.） ： J

29、 Biol Chem.2001, 276(52), 48655-48661 66 负 汪维等（ Wang W, et al.） ： J Biol Chem.2001, 276：48655 郑文婕等（Zheng WJ , et al.）： J Biol Chem.2004,279 : 31524（间接负调 Id1） 吴军峰等（Wu JF , et al.） ： Plos One 2007, 2: e164 （直接正调 Sp1） 黄菁等（Huang J, et al.）： Plos One 2008, 3: e1710. （间接负调 SirT1） 甘起霓等（Gan QN, et al.） ： J

30、Cell Sci 2008,121:2235 （直接正调 PPAR ） 周瑞等（Zhou R , et al.） ： Nucleic Acids Res 2009, 37:5183 （间接负调 Lsh） 李红凯等（Li, HK, et al.）： Oncogene 2010, Jun 28网刊（直接正调 HBP1） 黄昱等（Huang Y,et al. ） ：Cell Mol Life Sci 2010, Aug 25网刊（直接负调 B-myb） 67 影响mRNA稳定性的RNA结合蛋白 HuR （直接负调 ） AUF1 （直接负调 ） AUF1与HuR与p16的mRNA 非翻译区结合,促降解

31、。 衰老时， p16的mRNA稳定性 。 王文恭等（ Wang WG, et al.） EMBO reports 2005 ,6:1 常娜等（ Chang N, et al.） Mol Cell Biol 2010 , 30:3875 miR-24可抑制p16翻译（Lal A, et al ）PLoS ONE 2008,3: e1864 （直接负调） 68 细胞衰老相关新基因的研究细胞衰老相关新基因的研究 69 TOM1是一种溶酶体相关基因，在细胞衰老时高表达 。 首次揭示：TOM1TOM1基因与细胞衰老相关。 促进TOM1表达可加速衰老，引起p16及p21表达。 如抑制之，结果相反。 加速衰

32、老的TOM1 (Target of Myb) 郭淑贞等（ Guo SZ et al.） Exp Cell Res 2004,298:465-472 70 RDL基因的蛋白质产物具有延缓衰老作用 发现其蛋白质分子中存在着“衰老相关结构域” 这种作用可能是通过抑制细胞衰老主导基因 p16的表达而实现 延缓衰老的RDL （Replicative Senescence Down-regulated Leo1-like） 赵亮等（ Zhao L, et al.） FASEB J 2005,19: 521-532 71 CSIG蛋白定位于核仁；蛋白定位于核仁； 在组织中广泛表达，在组织中广泛表达，心脏、骨

33、骼肌、胎盘中表达较高；心脏、骨骼肌、胎盘中表达较高； 随细胞增龄表达下降；随细胞增龄表达下降； 具有延缓细胞衰老的作用。具有延缓细胞衰老的作用。 CSIG通过抑制通过抑制PTEN的合成，延缓衰老。的合成，延缓衰老。 马利伟等 （ Ma LW, et al.） Mol Cell Biol 2008，28: 6290-6301 延缓衰老的CSIG (Cellular Senescence-Inhibited Gene) 72 整体衰老与细胞衰老分子整体衰老与细胞衰老分子 连接点的研究连接点的研究 73 酵母中发现的“ 长寿基因” Sir （Silencing information regulat

34、or） 该基因产物Sir2（依赖NAD+去乙酰化酶 ） 具有延寿作用 维持染色体稳定性提高DNA修复能力 阻止染色体外环形DNA形成 74 75 人类Sir同源基因 该家族有7个成员，包括Sirt（Silent mating type information regulation 2 homolog）1-7。其中SIRT1具有酵母Sir2的相似功能 耗氧量 调节脂代谢 氧化、放射损伤耐受性 对人类是否也有延寿作用？ 76 SIRT1可延缓细胞衰老进程 SIRT1或Resveratrol处理 p16、p27表达 Rb磷酸化 细胞衰老 SIRT1表达 （翻译 ） PPAR 细胞衰老 PPAR 表达

35、 细胞衰老 SIRT1 PPAR 表达 细胞衰老 人二倍体成纤维细胞研究 甘起霓等（Gan QN , et al.） J Cell Sci 2008, 28: 6290-6301. 黄菁等（Huang J, et al. ） Plos One 2008, 3(3): e1710. 77 CR（热量限制） SIRT1 Huang J, et al. Plos One 2008 PPAR Senescence Gan QN , et al. J Cell Sci 2008 p16 INK4 热量限制热量限制 延缓衰老延缓衰老的的分子机理分子机理 Young + + - + 促表达 - - 抑表达

36、- Han, LM, et al. Nucleic Acids Res 2010 78 结语结语 衰老并非单一基因决定，而是一连串基因激活和阻抑及其通过各自产物相互作用 的结果，环境损伤因素可影响遗传控制体系，加速衰老。 对衰老进程起作用的基因，多数是日常生命活动有关基因。（解旋酶 、核纤层蛋白 A 、p16、p21、p53、 Klotho 、 daf 、Clk ） 可对衰老进程起作用的基因未必在细胞正常衰老进程起作用。 （如端粒酶基因、 p53 ） 衰老时高表达的基因未必是对衰老进程起作用的基因。（2M ） 在体外通过基因重组“长寿基因”与“衰老基因”是可以相互转变的。 79 展望 如何将从

37、模式生物发现的衰老相关基因 与人类衰老相联系？ 如何将早老症相关基因与正常衰老相联 系？ 如何将细胞衰老相关基因与整体衰老相 联系？ 机理研究 衰老相关基因绝非一种，探索衰老相关新基因 80 生活习惯生活习惯 合理膳食合理膳食 戒烟、少酒戒烟、少酒 适度节食适度节食 多吃清除自由基食物多吃清除自由基食物 体育锻炼体育锻炼 心理卫生心理卫生 药物干预药物干预 健康长寿掌握在我们自己手中健康长寿掌握在我们自己手中 81 u美国人均寿命（Baker，1997） u1800年前 40岁左右 u1800年后 50岁左右 公共卫生条件改善 u20世纪初 60余岁 营养状况改善；医药业发展 u1940年 7

38、0余岁 抗生素应用 u1950年后 近80岁 疫苗使用与抢救技术提高 u1960年以来 超80岁 生活观念与方式的转变 预测今后：预测今后： 抑制非酶糖基化可使平均寿命提高到抑制非酶糖基化可使平均寿命提高到9090余岁；余岁； 应用抗氧化剂，平均寿命将超过应用抗氧化剂，平均寿命将超过100100岁；岁； 辅以激素与药物可使平均寿命近辅以激素与药物可使平均寿命近110110岁岁; ; 加上基因治疗，最终可使平均寿命达加上基因治疗，最终可使平均寿命达120120岁。岁。 82 ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation “衰老衰老”（ Aging Ag

39、ing OR AgeingAgeing OR SenescenceSenescence ） 文献检索 年份 1995 2000 2005 文献篇数 5 000 10 000 7 500 5,258 7,029 9,362 101010年翻一番年翻一番年翻一番 “衰老”研究 气势旺盛 83 ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation 发展迅猛 生气勃勃 2009年衰老相关研究论文SCI收录量与2006年相比，高达3比1 “衰老”（ AgingAging OR Ageing Ageing OR Senescence Senescence ） 文献检索

40、Science Technology/ Article 年份 篇数 2009年 26 836/ 15 659 2008年 23 015/ 13 361 2007年 19 417/ 11 479 2006年 8 349 / 4 525 84 2121世纪是健康老龄化的世纪，世纪是健康老龄化的世纪， 2121世纪是人活百岁不是梦的世纪。世纪是人活百岁不是梦的世纪。 85 衰老分子机理研究室衰老分子机理研究室 20102010年度业绩年度业绩 发表 SCI论文 10篇 累计IF 54.801 其中 IF 6.0 论文 6篇 （责任作者均为本室成员，第1作者为本室研究生） 获 中华医学科技一等奖 （第

41、二完成单位） 初评通过 北京市科学技术一等奖 （第二完成单位） 国家科学技术二等奖 （第二完成单位） 获 国家自然科学基金面上项目二项，青年基金项目一项目 博士后基金一项 86 北京大学研究中心 2010年 IF 6.0的论文 Han, LM,et al. SIRT1 is regulated by a PPAR- SIRT1 negative feedback loop associated with senescence. Nucleic Acids Res. 2010 Jul 25. Epub ahead of print （IF 7.479） Yi，J.,et al. Reduced

42、nuclear export of HuR mRNA by HuR is linked to the loss of HuR in replicative senescence. Nucleic Acids Res. 2010 , 38:1547 （IF 7.479） Chen, YC., et al. . Macrophage migration inhibitory factor is a direct target of HBP1- mediated transcriptional repression that is overexpressed in prostate cancer.

43、Oncogene 2010, 29: 3067 （IF 7.135） Li, HK., et al. Transcriptional factor HBP1 targets p16INK4 up-regulating its expression and consequently is involved in ras-induced premature senescence. Oncogene 2010, 29:5083. （IF 7.135） Chang，N, et al. HuR uses AUF1 as a cofactor to promote p16INK4 mRNA decay.

44、Mol. Cell. Biol. 2010, 30:3875 . （IF 6.057） Huang Y,et al. . B-MYB delays cell aging by repressing p16INK4. Cell Mol Life Sci 2010 Aug 25 Epub ahead of print（IF 6.090） 87 SCI论文10篇 IF 54.801 Zhuo, DX, et al. Vitamin D3 up-regulated protein 1 (VDUP1) is regulated by FOXO3A and miR-17-5p at the transcr

45、iptional and posttranscriptional levels, respectively, in senescent fibroblasts. J Biol Chem. 2010,285(41):31491-501 （IF 5.328） Xu, F, et al. Loss of repression of HuR translation by miR-16 may be responsible for the elevation of HuR in human breast carcinoma. J Cell Biochem. 2010,111(3):727-34. （IF

46、 2.935） Guo, GE, et al. Hydrogen peroxide induces p16(INK4a) through an AUF1- dependent manner. J Cell Biochem. 2010,12;109(5):1000-1005. （IF 2.935） Wang, P, et al. The two isomers of HDTIC compounds from astragali radix slow down telomere shortening rate via attenuating oxidative stress and increasing DNA repair ability in human fetal lung diploid fibroblast Cells. DNA Cell Biol. 2010, 29(1):33-9. （ IF 2.280） 88谢谢 Welcome to our web site: http:/ 8