医学遗传学：第八章 染色体病

1、 （chromosomal disease） 第一节人体染色体畸变第一节人体染色体畸变 染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration)： 是指是指体细胞或生殖细胞内体细胞或生殖细胞内染色体数目或染色体数目或 结构发生改变。结构发生改变。 染色体畸变发生的原因染色体畸变发生的原因 自发畸变（自发畸变（spontaneous aberrationspontaneous aberration） 诱发畸变（诱发畸变（induced aberrationinduced aberration） 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加 剂、染发剂

2、剂、染发剂 物理因素：射线物理因素：射线 生物因素：生物类毒素生物因素：生物类毒素 、病毒等、病毒等 母亲年龄母亲年龄 母亲年龄 母亲年龄：母亲年龄：20岁岁 29岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率0.1% 母亲年龄：母亲年龄：30岁岁 34岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率0.2% 母亲年龄：母亲年龄：35岁岁 39岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率1% 母亲年龄：母亲年龄：40岁岁45岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率3% 母亲年龄母亲年龄 45岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率10% DownDown综合征与母亲年龄综合征与母亲年龄 危害概率是正常

3、育龄女性的危害概率是正常育龄女性的100倍！倍！ 一、表型正常个体的染色体变异多态 性 染色体的多态（染色体的多态（chromsome polymorphism ）：）： 在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定 微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出 现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显 差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方 式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义， 这种变异称这种变异

4、称染色体的多态性染色体的多态性。 染色体多态主要发生的部位 染色体长度染色体长度随体和副缢痕；随体和副缢痕； D D组和组和G G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（NORNOR）形态的）形态的 变异（常见）；变异（常见）； 第第1 1、第、第9 9和第和第1616号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域 的变异；的变异； Y Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态， 具有随体的具有随体的Y Y染色体染色体 具有中央着丝粒

5、的具有中央着丝粒的Y Y染色体染色体 Y Y长度的变异，主要发生的部位是长度的变异，主要发生的部位是YqYq远侧远侧2/32/3处处: : 大大Y: Y: Y Y长度大于长度大于F F组或第组或第1818号长度号长度( (或称长或称长Y Y或巨或巨Y Y） 小小Y: Y: Y Y长度小于长度小于G G组染色体长度体组染色体长度体 Y染色体长度多态 二、染色体畸变类型及其产生机制 染色体畸变类型染色体畸变类型 染色体数目异常染色体数目异常 染色体结构畸变染色体结构畸变 （一）染色体数目异常类型及其产生机制 染色体数目畸变染色体数目畸变 整倍体改变（整倍体改变（euploid） 非整倍体改变（非整

6、倍体改变（aneupliod） .整倍体的改变类型及机制整倍体的改变类型及机制 整倍体的改变类型整倍体的改变类型 三倍体（三倍体（triploidtriploid）：）： 患者的体细胞具有患者的体细胞具有3 3个染色体组，每对染色体个染色体组，每对染色体 都增加了一条，染色体总数为都增加了一条，染色体总数为6969（3 3n n） 四倍体（四倍体（tetraploidtetraploid）：）： 患者的体细胞具有患者的体细胞具有4 4个染色体组，每对染色体个染色体组，每对染色体 各增加了一条，染色体总数为各增加了一条，染色体总数为9292（4 4n n） 三倍体患儿核型三倍体患儿核型 n整倍体

7、产生的机制整倍体产生的机制 双雄受精双雄受精(diandry) 23X 23Y 23X 69XXY 23X 23Y 23Y 69XYY 23X 23X 23X 69XXX 双雌受精双雌受精(diandry) 69XXX 69XXY 23X 23X 第二极体第二极体(23,X)(23,X)注注: 23Y 23X 核内复制 DNADNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中 含有四倍的染色体，人类则为含有四倍的染色体，人类则为9292根染色单体。根染色单体。 核内复制核内复制 .非整倍体的改变类型及机制非整倍体的改变类型及机制 非整倍体的改变类型非整倍体的改变类型

8、 亚二倍体（亚二倍体（hypodiploidhypodiploid）: : 体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。 单体型（单体型（monosomymonosomy）: : 某对染色体少了一条（某对染色体少了一条（2 2n n-1-1），即细胞内染色），即细胞内染色 体数目为体数目为45 45 。 单体型单体型-45,X 超二倍体（超二倍体（hyperdiploidhyperdiploid）：）： 体细胞中染色体数目多了一条或数条体细胞中染色体数目多了一条或数条 三体型（三体型（trisomytrisomy）：）： 某对染色体多了一条（某对染色体多了一

9、条（2 2n n+1+1），即细），即细 胞胞 内染色体数目为内染色体数目为47 47 三体型：三体型：47,XY,+21 n非整倍体改变的机制 染色体不分离（染色体不分离（non-disjunctionnon-disjunction） 减数分裂时发生染色体不分离减数分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 染色体丢失（染色体丢失（chromosome losechromosome lose） 减数分裂减数分裂I同源染色体不分离同源染色体不分离 减数分裂减数分裂姐妹染色单体不分离姐妹染色单体不分离 46 嵌合体（嵌合体（mosaic）：）：一个个体存

10、在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。 46 后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解 4545 454646 4747 454646 有 丝 分 裂 不 分 离 与 嵌 合 体 形 成 图 解有 丝 分 裂 不 分 离 与 嵌 合 体 形 成 图 解 46 46 不分离不分离 46 46 遗失遗失 . .染色体结构畸变产生的基础染色体结构畸变产生的基础 染 色 体 结 构 畸 变 的 基 础 首 先 是染 色 体 结 构 畸 变 的 基 础 首 先 是 断 裂断 裂 （breakagebreakage）及

11、断裂后的）及断裂后的重接重接（reunionreunion）。）。 发生结构重排（发生结构重排（rearrangementrearrangement）的染）的染 色体称为色体称为衍生染色体（衍生染色体（derder）。）。 （二）染色体结构畸变类型及其产生机制 . .人类染色体畸变核型的描述人类染色体畸变核型的描述 染色体结构畸变的表示方法有两种染色体结构畸变的表示方法有两种 简式：简式： 在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示 简式：简式：46，XX，del （1）（）（q21） 畸畸 变变 符符 号号 染染 色色 体体 总总 数数 性性 染染 色色 体

12、体 组组 成成 变变 化化 染染 色色 体体 号号 断断 裂裂 点点 . .人类染色体畸变核型的描述人类染色体畸变核型的描述 详式：详式： 在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色 体的带纹组成来描述。体的带纹组成来描述。 详式：详式：46，XX，del（1）（）（pterq21：）：） 畸畸 变变 符符 号号 染染 色色 体体 总总 数数 性性 染染 色色 体体 组组 成成 畸畸 变变 染染 色色 体体 号号 改变改变 了的了的 染色染色 体体 带纹带纹 组成组成 q21 . .发育不同阶段染色体畸变发育不同阶段染色体畸变 在配子形成期或受精在配子形成

13、期或受精2424小时内的畸变将导致畸变纯合体。小时内的畸变将导致畸变纯合体。 在发育在发育2 24 4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。 .染色体结构畸变的类型 缺失（缺失（ interstitial deletion，del ） 重复（重复（duplication，dup） 倒位（倒位（ inversion，inv ） 易位（易位（translocation，t） 插入插入 （ insertion，ins ） 等臂染色体（等臂染色体（ isochromosome，i ） 双着丝粒染色体（双着丝粒染色体（ dicentric chromos

14、ome，dic ） 环状染色体环状染色体 （ring chromosome，r） 标记染色体标记染色体 （）缺失（）缺失（deldel） 1 2 3 4 5 6 7 5 1 2 3 4 6 7 中间缺失中间缺失 1 2 3 4 5 6 7 末端缺失末端缺失 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 （）重复（）重复（dupdup） 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 5 1 2 3 4 6 7 1 2 3 4 5 6 7 臂内倒位（臂内倒位（paracentric inversionparacentric inversion） （）

15、倒位（）倒位（invinv） 1 2 3 4 5 6 7 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 6 5 臂间倒位（臂间倒位（pericentric inversion） 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 3 4 1 2 4 3 5 6 7 3 4 3 4 3 4 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 7 6 5 4 3 2 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 7 6 5 4 3 2 8 1 7 6 5 4 3 2 1 8 7 6 5 4 3 2 8 倒位环倒位环 正常染色体正常染色体 重复

16、，缺重复，缺 重复，缺重复，缺 倒位染色体倒位染色体 四种配子四种配子 倒位环倒位环 R A B 1 2 3 4 5 6 7 (4)(4)易位（易位（t t） 相互易位（相互易位（reciprocal translocation,rcpreciprocal translocation,rcp） R A B 1 2 3 4 5 6 7 7 B 两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生 的染色体。的染色体。 相互易位相互易位 （四射体照片）（四射体照片） 相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体相互易位染色体在减数分裂时将形

17、成四射体 易位易位 四射体四射体A A B B C C D D 四射体形成的四射体形成的1818种类型配子，受精后只有一种为正常种类型配子，受精后只有一种为正常 人（人（AB, CD)AB, CD)；一种为易位携带者；一种为易位携带者(AD, BC)(AD, BC)。其他均含。其他均含 有不平衡染色体。有不平衡染色体。 2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的 染色体核型类型 分离后配子类型 与正常人配子受精后产生合子的染色体核型类型 对位 AB CD 46，XX（XY） AD CB 46，XX（XY），2,5,der(2),der(5)，t(2；5) (q21；q31) 邻位1

18、AB CB 46，XX（XY），5，der(5)，t(2；5) (q21；q31) AD CD 46，XX（XY），2，der(2)， t(2；5) (q21；q31) 邻位2 AB AD 46，XX（XY），5，der(2)，t(2；5) (q21；q31) CB CD 46，XX（XY），2，der(5)， t(2；5) (q21；q31) AB AB 46，XX（XY），2，5 CD CD 46，XX（XY），2，5 CB CB 46，XX（XY），2，5 2der(5)， t(2；5) (q21；q31) AD AD 46，XX（XY），2，5 2der(2)， t(2；5) (q21

19、；q31) 3：1 AB CB CD 47，XX（XY），der(5)， t(2；5) (q21；q31) AD 45，XX（XY），2,5 ，der(2)， t(2；5) (q21；q31) CB CD AD 47，XX（XY），2,der(2)，der(5)， t(2；5) (q21；q31) AB 45，XX（XY），5 CD AD AB 47，XX（XY），der(2)， t(2；5) (q21；q31) CB 45，XX（XY），2,5，der(5)， t(2；5) (q21；q31) AD AB CB 47，XX（XY），5，der(2)， t(2；5) (q21；q31) CD

20、45，XX（XY），2 R A B 1 2 3 R 罗伯逊易位（罗伯逊易位（Robertsonian translocation，rob） 两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂 后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。 R A B 1 2 3 R R R A B A B A B A B A B B A （5 5）插入（）插入（insins） R A B 1 2 3 4 5 6 7 R A B 1 2 3 4 5 6 7 B 5 6 7 p p q q （6）等臂染色体（）等臂染色体（

21、i） p p q q 着丝点横裂着丝点横裂 p p q q （7）双着丝粒染色体）双着丝粒染色体(dic) （8）环状染色体（）环状染色体（r） 环状染色体环状染色体 第二节 染色体病及其分类 染色体病（染色体病（chromosome disease）: 染色体数目或结构畸变引起的疾病染色染色体数目或结构畸变引起的疾病染色 体体 病，也病，也 称染色体综合征。称染色体综合征。 已发现的染色体病达已发现的染色体病达100多种多种 染色体异常核型达一万多种染色体异常核型达一万多种 常染色体病：常染色体病：是由于第是由于第122号常染色体数目或结号常染色体数目或结 构异常引起的疾病。男女均发病。共同

22、的发病机构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机 制是基因组失衡。制是基因组失衡。 常染色体病的共同特征：常染色体病的共同特征： 智力低下智力低下 发育迟缓发育迟缓 多发畸形多发畸形 一、常染色体病 （一）（一）DownDown综合征（先天愚型）综合征（先天愚型） 临床表现临床表现： 共同具有特殊呆共同具有特殊呆 滞面容滞面容 核型：核型： 游离型：游离型： 4747，XXXX（XYXY），），+21+21。 易位型：易位型：4646，XXXX（XYXY），），1414，+t+t（1414；2121）（）（p11p11；q11q11） 易位携带者易位携带者（translocation car

23、riertranslocation carrier） 核型核型：4545，XXXX（XYXY），），1414，一，一2121，+t+t（1414；2121）（）（p11p11；qllqll） 嵌合型嵌合型：4646，XXXX（XYXY）/47/47，XXXX（XYXY）+21+21 47，XY，+21 主要临床特征主要临床特征 严重智力低下，生长严重智力低下，生长 迟缓迟缓 枕骨扁平，发枕骨扁平，发 际低眼距宽，外眼角际低眼距宽，外眼角 上斜，内眦赘皮鼻根上斜，内眦赘皮鼻根 低平，舌大，腭弓高低平，舌大，腭弓高 尖尖 通贯手，小指内通贯手，小指内 弯，有一指褶纹男性弯，有一指褶纹男性 不育、女

24、性偶有生育不育、女性偶有生育 能力。能力。 AD1 RNR4 APP SOD1 ALS PRGS IFNABR ERG ETS-2 MX-12 CBS BCE1 PFKL CRYA1 CD18 COL6A1A2 S100B A2 S100B 十二指肠狭窄 面部 心脏 智 力 迟 钝 13 12 P 11.2 11.1 q 11.1 11.2 21.1 21.2 21.3 22.1 22.2 22.3 Down综合征表型在综合征表型在21号染色体的区域定位号染色体的区域定位 实验室检查：过氧化物岐化酶（实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高）活性可增高 50，该酶基因定位，该酶基因定位

25、21q22，即具有基因剂量效应。，即具有基因剂量效应。 21-21-三体的分类：三体的分类： 游离型：游离型：大部分的大部分的21-21-三体为游离型三体为游离型 ，发病原因，发病原因95%95%为为母母 亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少 一部分为遗传的，既母亲为一部分为遗传的，既母亲为21-21-三体。三体。 嵌合型：嵌合型： 在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离， 形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病 程度与异常核型细胞比例有关。

26、程度与异常核型细胞比例有关。 易位型：易位型： 易位型可以是易位型可以是D/GD/G易位，也可以是易位，也可以是G/GG/G易位。易位。 D/GD/G易位型易位型21-21-三体有三体有45%45%是由平衡易位携带者是由平衡易位携带者 遗传遗传而得；而得；55%55%为新发生的。为新发生的。 G/GG/G易位型易位型21-21-三体三体96%96%是新发生的。是新发生的。 三价体的分离方式有三种三价体的分离方式有三种 交替式：同源着丝粒各走向一极，结果产生一种交替式：同源着丝粒各走向一极，结果产生一种 正常的和一种平衡易位的配子；正常的和一种平衡易位的配子； 邻式邻式1和邻式和邻式2 同源着丝

27、粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条 正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复） 或缺体的配子或缺体的配子 易位型易位型减数分裂方式减数分裂方式 由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会 时只有三条染色体参与，形成三价体（时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）。）。 D/G平衡易位携带者遗传图解平衡易位携带者遗传图解 21-21-三体的产前检查三体的产前检查 胎儿染色体检查胎儿染色体检查 孕妇血清标记物检查孕妇血清标记物检查 由于大多数由于大多数

28、2121三体的母亲小于三体的母亲小于3535岁，又不岁，又不可能可能 对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标 记物不失为一种实用的方法。记物不失为一种实用的方法。 血清标记物为血清标记物为: : AFP( AFP(甲胎蛋白甲胎蛋白) ) UE3( UE3(雌三醇雌三醇) ) HCG( HCG(绒毛膜促性腺激素绒毛膜促性腺激素) ) 检出率为检出率为48%48%83%83%。假阳性率为。假阳性率为5%5%。 （二）（二） Edward综合征综合征 （18三体综合征三体综合征） 发病率为发病率为1/25 0001/25 000，女性多余男性；，

29、女性多余男性； 病率与母亲年龄有关；病率与母亲年龄有关； 45%45%患儿在一个月内死亡；患儿在一个月内死亡； 90% 90% 患儿在六个月内死。患儿在六个月内死。 临床临床表现：表现： 严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊 水过多，平均出生体重仅水过多，平均出生体重仅22432243克，头长、枕凸，眼克，头长、枕凸，眼 距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特手呈特 殊握拳状，摇椅足，智力严重低下殊握拳状，摇椅足，智力严重低下 核型：核型： 47, XX(XY), +18 47, XX(XY), +18 80%

30、80%为纯合型，为纯合型，10%10%为嵌合型，其他为各为嵌合型，其他为各 种易种易位。位。 摇椅足摇椅足 特殊握拳式特殊握拳式 （三）（三） Patau综合征综合征（ 13-三体综合征三体综合征） 发病率为发病率为1/25000； 女性多余男性；女性多余男性； 发病率与母亲发病率与母亲年龄有关；年龄有关； 45%患儿在患儿在1个月内死亡，个月内死亡，90% 患儿在患儿在6个月内死。个月内死。 临床表现：临床表现： 发育畸形，较发育畸形，较21-三体和三体和18-三体更三体更 严重。小头、兔唇、腭裂、严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多小眼、多 指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重指（趾）、宫内发育迟

31、缓、出生体重 轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下 等。等。 核型：核型： 47, XX(XY), +13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，的病例为纯合型，其次为易位型， 少数为嵌合型。少数为嵌合型。 (四四) “猫猫” 叫综合征叫综合征（ 5p-综合征）综合征） 发病率为1/50000 在常染色体结构畸变中占首位 大部分患者能活到儿童期，少数可到成年 临床表现：临床表现： 患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸 形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬 合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力

32、亢合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢 进，智力严重低下。进，智力严重低下。 核型：核型：46, XX(XY), del(5)(5p15) 80%为纯合体，为纯合体，10%为不平为不平 衡易位，衡易位，少数为环型染色体少数为环型染色体 和嵌合体。和嵌合体。 二、性染色体病二、性染色体病 性染色体病：性染色体病： 由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性 染色体病。染色体病。 性染色体病占所有染色体病的性染色体病占所有染色体病的1/31/3。总发病率为。总发病率为 1/5001/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显。大多数到青春期因第二性征发育时才显

33、 现出症状。现出症状。 性染色体病的共同特征：性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力较低。性征发育不全或畸形、智力较低。 （一）先天性睾丸发育不全综合征 （Klinefelter综合征） 发生率约占男性的发生率约占男性的1/8001/700 在精神病患者中和收容所中达在精神病患者中和收容所中达1/100，不，不 育男性中育男性中1/10 临床症状临床症状 阴茎和睾丸小、身材高、第二性征阴茎和睾丸小、身材高、第二性征 差、差、四肢修长、有部分女性特征，四肢修长、有部分女性特征， 胡须少、无胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道小喉结、部分伴有尿道 下裂和隐睾。下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育

34、。患者有乳房发育。 纯合体中纯合体中97%不育，因曲精小管玻不育，因曲精小管玻 璃样变性，无精子。少数有先天性璃样变性，无精子。少数有先天性 心脏病，大部分患者智力正常或轻心脏病，大部分患者智力正常或轻 度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、 哮喘和乳腺癌。哮喘和乳腺癌。 嵌合型中正常细胞比例大时，临嵌合型中正常细胞比例大时，临 床表现床表现轻，可有生育力。轻，可有生育力。 核型：核型：47，XXY 本病纯合体的产生本病纯合体的产生 原因原因1/21/2是因为父亲是因为父亲 形成精子时第一次形成精子时第一次 减数分裂染色体不减数分裂染色体不 分离所致。分离所致。 （二

35、）（二）XYYXYY综合征综合征 19611961年年SandburgSandburg首次报道，发病率为首次报道，发病率为1/9001/900， 核型为核型为47, XYY47, XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了，发病原因为父亲减数分裂产生了 Y Y染色体不分离。染色体不分离。 临床表现：临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、 睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。 具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现 本病患者较多。本病患者较多。 47，XY

36、Y （三）先天性卵巢发育不全综合征（三）先天性卵巢发育不全综合征 （Turner综合征）综合征） 核型核型: 为为45, X。 发病率占女婴中为发病率占女婴中为1/5 000 在自发流产中占在自发流产中占18%20% 临 床 表 现 ：临 床 表 现 ： 性 发 育 幼 稚 ， 身 材 矮 小性 发 育 幼 稚 ， 身 材 矮 小 (120m-140m)(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后，肘外翻，上眼睑下垂，后 发际低，发际低，50%50%有有蹼颈蹼颈，乳间距宽，皮肤色，乳间距宽，皮肤色 素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡， 子宫、外生殖器和乳房幼稚

37、型，智力正子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正 常或轻度障碍。常或轻度障碍。 55%55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型的病例为纯合型，其他为各种嵌合型 和结构异常（如和结构异常（如46, X,i(Xq)46, X,i(Xq)）嵌合型表）嵌合型表 现轻者可生育。现轻者可生育。 4545，X X纯合型发生原因主要是父亲在减纯合型发生原因主要是父亲在减 数分裂数分裂时时XY不分离，形成不分离，形成O型精子型精子 受精所致。受精所致。 蹼蹼 颈颈 后后 发发 际际 低低 淋巴样橡皮淋巴样橡皮 肿肿 Turner综合征的核型与症状关系图 研究表明：研究表明： 身材矮小和其他体身材矮小和其他体 征是由于

38、征是由于Xp单体决单体决 定定 卵巢发育不全和不卵巢发育不全和不 育则与育则与Xq单体有关单体有关 染色质检查：染色质检查： X染色质和染色质和Y染染 色质均阴性色质均阴性 45，X （四）多（四）多X X综合征综合征 1959年年Jacob首先发现一例首先发现一例47, XXX女性，女性， 称为称为“超雌超雌”。 发病率占女婴中为发病率占女婴中为1/1000。 X染色质有两个染色质有两个 2个个X染色质染色质 临床表现：临床表现： 大多数正常，可生育，少数卵巢功大多数正常，可生育，少数卵巢功 能低下、原发或继发闭经、乳房发能低下、原发或继发闭经、乳房发 育不良，育不良，1/3患者患有先天性心

39、脏病，患者患有先天性心脏病， 部分有精神障碍。部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。患者智力稍低。 X染色体越多智力越低，畸形也越染色体越多智力越低，畸形也越 重。重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均多数为纯合体，少数为嵌合体，均 为母方减数分裂染色体不分离。为母方减数分裂染色体不分离。 （五）脆性（五）脆性X染色体综合征（染色体综合征（fragile X syndromefragile X syndrome） 把把Xq27Xq27处有脆性位点的处有脆性位点的X X染色体称为脆性染色体称为脆性X X染色体染色体 （fragile Xfragile X，fra Xfra X）尤其所致的疾病称为脆性

40、）尤其所致的疾病称为脆性X X染色染色 体综合征。体综合征。1969年，年，Lubs在在X连锁的智力低下家庭中连锁的智力低下家庭中 发现发现 男性发病率男性发病率1/15001/15001/10001/1000，智力低下，智力低下10%10%20%20%，大，大 睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突， 嘴大唇厚发音障碍。嘴大唇厚发音障碍。 核型：核型：4646，fra Xfra X（q27q27） Y Y Expansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile

41、 X syndrome. Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat, whereas members of susceptible families display an increase (premutation) in the number of repeats: normally transmitting males (NTMs) and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG tr

42、iplet; the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease. Xq27.3Xq27.3处存在致病基因处存在致病基因FMR-1FMR-1（脆性（脆性X X智力低下基因智力低下基因-1-1） 该基因在该基因在5 5端非翻译区有一不稳定的（端非翻译区有一不稳定的（CGGCGG）n n三核苷酸重复序三核苷酸重复序 列。正常人列。正常人3030左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者 5050200200拷贝，与其相邻拷

43、贝，与其相邻CpGCpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻岛未发生甲基化无症状或症状较轻 （前突变（前突变premutationpremutation）。患者拷贝序列高达）。患者拷贝序列高达230230拷贝，而且相拷贝，而且相 邻邻CpGCpG岛发生甲基化（全突变岛发生甲基化（全突变fullmutationfullmutation），全突变可能抑制），全突变可能抑制 FMR-1FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突 变转化只发生在母亲变转化只发生在母亲CGGCGG序列向后代传递过程中。这种序列向后代传递过程中。这种DNADNA

44、分子分子 中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。 原因：原因： Lejeune 认为叶酸缺乏是认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下综合征时智力低下 的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果， 但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为 中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可 乐定（乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。）、心得安者，据称可减轻多动症

45、。 治疗：治疗： 三、两性畸形三、两性畸形 两性畸形（两性畸形（hermaphroditisim)： 是指患者的性腺或内外生殖器官、副是指患者的性腺或内外生殖器官、副 性征具有两性特征者。根据患者体内性性征具有两性特征者。根据患者体内性 腺组成的不同，两性畸形可分为真两性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性 畸形和假两性畸形两类。畸形和假两性畸形两类。 （一） 真两性畸形 真两性畸形真两性畸形: : 患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。 约约40%40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸；患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸； 约约40%40%患者一

46、侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织 混合而成的卵巢睾；混合而成的卵巢睾； 20%20%的患者两侧均为卵巢睾。的患者两侧均为卵巢睾。 患者的内外生殖器及副性征不同患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为程度地介于两性之间，外观为 男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有 一定差异。一定差异。 146，XX型 发生率：发生率： 约占真两性畸形的约占真两性畸形的50%以上。以上。 患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好； 另

47、一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不； 外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴 囊中空，阴毛呈女性分布。囊中空，阴毛呈女性分布。 外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女 性副性征如乳房发育。性副性征如乳房发育。 患者的性腺可有以下三种情况之一：患者的性腺可有以下三种情况之一： 一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵巢； 一侧为睾丸，另一侧为卵睾；一侧为睾丸，另一侧为卵睾； 两侧均为卵巢睾。两侧均为卵巢睾。 一般输精管、输卵管均可发育。一般输精管、输卵管均可发育。 246，X

48、Y / 46，XX嵌合型嵌合型 3. 46，XY型 患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为 卵巢睾。 446，XX / 47，XXY嵌合型嵌合型 n两型细胞中多以两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内占优势，故常见患者体内 一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另 一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。 546，XY / 45，X嵌合型嵌合型 两型细胞中多以两型细胞中多以46，XY型占优势，故常见患者体型占优势，故常见患者体 内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发 育

49、不良的卵巢和输卵管。育不良的卵巢和输卵管。 （二） 假两性畸形 假两性畸形假两性畸形: 患者体内只有一种性腺，但外生殖器、患者体内只有一种性腺，但外生殖器、 副性征介于两性之间者，称为假两性畸副性征介于两性之间者，称为假两性畸 形。根据患者体内的性腺是睾丸还是卵形。根据患者体内的性腺是睾丸还是卵 巢，假两性畸形又分为男性假两性畸形巢，假两性畸形又分为男性假两性畸形 和女性假两性畸形两类。和女性假两性畸形两类。 1男性假两性畸形男性假两性畸形 患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间,副性征异副性征异 常，部分有女性化表型。常，部分有女性化表型。 (1)睾丸女性化

50、综合征（睾丸女性化综合征（testicular feminization syndrome） (2)不完全性雄激素不敏感综合征不完全性雄激素不敏感综合征 2女性假两性畸形女性假两性畸形 患者性腺为卵巢患者性腺为卵巢, ,但外生殖器及副性征发育有男性化倾向但外生殖器及副性征发育有男性化倾向 核型：核型：46，XX X染色质阳性，染色质阳性，Y染色质阴性染色质阴性 第三节 基因组病 一、基因组病概述一、基因组病概述 1978年年Lupski首先提出基因组病。首先提出基因组病。 基因组病（基因组病（Genomic Discorders）：）： 是指由于人类基因组是指由于人类基因组DNA结构重排结构重

51、排 而导致表型性状的一类疾病，它的致病而导致表型性状的一类疾病，它的致病 基础是基础是DNA重组。重组。 （一）（一）基因组病的定义包含着两种含义：基因组病的定义包含着两种含义： 1. 基因组病是由于人类基因组结构发生重基因组病是由于人类基因组结构发生重 排排 而非而非DNA本身序列发生变化（即并不本身序列发生变化（即并不 是由于碱基突变或者单核苷酸多态改变是由于碱基突变或者单核苷酸多态改变 而致病）；而致病）； 2. 基因组的结构引起了基因组的不稳定性。基因组的结构引起了基因组的不稳定性。 （二）目前已发现的基因组疾病 A型腓骨肌萎缩症 遗传性压迫易感性神经病 面肩胛肱骨型肌营养不良 脊髓小脑共济失调20型 成人型脑白质营养不良 神经纤维瘤型 戈谢病脊肌萎缩症 佩梅氏病 先天性全身终毛增多症 （三）基因组病发生的原因？ 同源重组 低拷贝重复 拷贝数变异 叉拖延和模板转换 非同源末端连接 反转录转座 多AT的回文结构 B-DNA构象 （四）基因组结构变异导致临床 表现的主要机制 是基因剂量效应，主要包括基因拷贝数改 变、调控元件改变或者基因被打断等。 （五）基因组病的检测方法 G显带染色