医学遗传学：第一章 绪论

1、Medical genetics Chap 1 introduction Chap 1 introduction 医学遗传学医学遗传学 (medical genetics) 应用遗传学的理论和方法研究应用遗传学的理论和方法研究人类人类遗传性疾遗传性疾 病和人类病和人类疾病疾病发生的发生的遗传学遗传学问题的一门综合问题的一门综合 性学科。性学科。 研究对象是与人类遗传有关的疾病，即研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传性疾病遗传性疾病 Chap 1 introduction 第一章 绪论 医学遗传学及其发展简史 遗传与疾病 Chap 1 introduction 医学遗传学的任务医学遗传学的任务

2、 医学遗传学的任务是研究遗传病的发医学遗传学的任务是研究遗传病的发 生机制、遗传规律、流行病学、诊断、生机制、遗传规律、流行病学、诊断、 治疗、预后和预防等问题，为控制遗传治疗、预后和预防等问题，为控制遗传 病的发生和其在群体中的流行提供理论病的发生和其在群体中的流行提供理论 依据，并且提供遗传病诊断、治疗与预依据，并且提供遗传病诊断、治疗与预 防的方法和措施，为改善人类健康，提防的方法和措施，为改善人类健康，提 高人口素质作出贡献。高人口素质作出贡献。 Chap 1 introduction 任务任务 揭示遗传病的发生机制与传递规律揭示遗传病的发生机制与传递规律 遗传学诊断遗传学诊断 基因治

3、疗基因治疗 遗传咨询遗传咨询 Chap 1 introduction 医学遗传学已成为医学中发展最迅速、最医学遗传学已成为医学中发展最迅速、最 活跃的学科，医学遗传学进展对推动医学的发活跃的学科，医学遗传学进展对推动医学的发 展必将起到越来越重要的作用。展必将起到越来越重要的作用。 诺贝尔奖金获得者诺贝尔奖金获得者保罗保罗伯克伯克说说“几乎所有几乎所有 的疾病都与遗传有关，遗传学的研究是治疗所的疾病都与遗传有关，遗传学的研究是治疗所 有疾病的关键。有疾病的关键。” Chap 1 introduction 医学遗传学的主要分科医学遗传学的主要分科 人类细胞遗传学人类细胞遗传学 生化遗传学生化遗传

4、学 分子遗传学分子遗传学 Chap 1 introduction 人类细胞遗传学人类细胞遗传学 研究研究人类染色体人类染色体的正常形态结构以及染的正常形态结构以及染 色体数目、结构异常与染色体病关系的色体数目、结构异常与染色体病关系的 学科。学科。 Chap 1 introduction 1 9 5 9 1 9 5 9 年年 L e j u n e JL e j u n e J 发 现发 现 DownDown综合征综合征是由是由 于细胞中多了一于细胞中多了一 条条2121号染色体号染色体- 2121三体三体。 Chap 1 introduction Ford CF Ford CF发现发现Tur

5、nerTurner综合征综合征的核型为的核型为4545， X X； Jacob PAJacob PA则发现则发现KlinefelterKlinefelter综合征综合征的核的核 型为型为4747，XXYXXY。 随后又迅速发现了其它染色体异随后又迅速发现了其它染色体异 常常: :PatauPatau综合征综合征（1313三体三体）、）、EdwardEdward综合征综合征 （1818三体三体）等。）等。 Chap 1 introduction 生化遗传学生化遗传学 研究人类研究人类遗传物质遗传物质的性质，以及遗传物的性质，以及遗传物 质对蛋白质合成和对机体代谢的调节质对蛋白质合成和对机体代谢的

6、调节控控 制制。 Chap 1 introduction 白化病是一种较常见的皮肤及 其附属器官黑色素缺乏所引起 的疾病。眉毛、头发及其他体 毛都呈白色或白里带黄。人们 将这类病人俗称为“羊白头”。 患白化病的患者则是由于机体中缺少一种酶酪氨酸酶，患 者体内的黑色素细胞不能将酪氨酸最终变成黑色素。 Chap 1 introduction 分子遗传学分子遗传学 是生化遗传学的新发展，从基因水平探是生化遗传学的新发展，从基因水平探 讨遗传病的本质，开辟了遗传病基因诊讨遗传病的本质，开辟了遗传病基因诊 断、基因治疗的新途径。断、基因治疗的新途径。 1953, Watson JD & Crick FH

7、C DNA double helix structure Chap 1 introduction 人类人类基因组基因组计划计划(human genome project, HGP) 人类基因组计划人类基因组计划 曼哈顿原子弹计划曼哈顿原子弹计划 阿波罗计划阿波罗计划 并称为三大科学计划并称为三大科学计划 Chap 1 introduction 人类基因组计划简介人类基因组计划简介 人类基因组计划(human genome project, HGP)是由美 国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。 美国、英国、法兰西共和国、德国 、日本和我国科学 家共同参与了这一价值达30亿美元的

8、人类基因组计划。 按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万 个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。 换句话说，就是要揭开组成人体10万个基因的30亿个 碱基对的秘密。 Chap 1 introduction 人类基因组计划简介人类基因组计划简介 人类基因组计划自1990年启动至2003年结束，历时共13年。 最新分析报告最新分析报告: 基因组序列共包含基因组序列共包含28.5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99 以上的常染色质基因组序列；准确率为以上的常染色质基因组序列；准确率为99999，误差小于，误差小于 1/10万分之一的精确版人类基因组

9、图谱，也就是说误差率只有万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1 个个bp10万个万个bp，。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量，。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量， 仅为仅为2万万2.5万个，而非原先估计的万个，而非原先估计的10万个。万个。 被用作模式生物的低等动物秀丽隐杆线虫（被用作模式生物的低等动物秀丽隐杆线虫（Celegans）只有）只有1 长，生命周期也只有短短数天，但其基因组却含有长，生命周期也只有短短数天，但其基因组却含有1.95万万 个左右的基因。个左右的基因。 Chap 1 introduction 最新研究结果显示: 黑猩猩和人类基因组 的DNA序列相似

10、性达到 99% 环球科技2009封面：人为什么能成为人 Chap 1 introduction 疾病基因组学疾病基因组学 表观遗传学表观遗传学 优生科学优生科学 遗传伦理学遗传伦理学 药物遗传学药物遗传学 体细胞遗传学体细胞遗传学 从不同角度研究人类遗传与疾病的关系。从不同角度研究人类遗传与疾病的关系。 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 免疫遗传学免疫遗传学 群体遗传学群体遗传学 生物信息学生物信息学 生态遗传学生态遗传学 发育遗传学发育遗传学 医学遗传学其他分科医学遗传学其他分科 Chap 1 introduction 医学遗传学的发展简史医学遗传学的发展简史 孟德尔的分离与自由 组合定律 遗传平衡定律

11、（Hardy GH和Weinberg W） Nilsson-Ehle的多基因 遗传理论 摩尔根的染色体遗传 学说 Chap 1 introduction 遗传与疾病遗传与疾病 研究对象是与人类遗传有关的疾病，即研究对象是与人类遗传有关的疾病，即 遗传性疾病。遗传性疾病。 Chap 1 introduction 遗传与疾病遗传与疾病 一、遗传因素与疾病的发生和发展一、遗传因素与疾病的发生和发展 遗传结构的稳定与完善是人体健康的基础。遗传结构的稳定与完善是人体健康的基础。 遗传物质的改变或环境因素的改变均可导致这种遗传物质的改变或环境因素的改变均可导致这种 平衡的破坏而产生疾病。平衡的破坏而产生疾

12、病。 人类的每一种疾病的发生、发展和康复都与遗传人类的每一种疾病的发生、发展和康复都与遗传 因素相关。因素相关。 Chap 1 introduction 遗传与疾病遗传与疾病 二、遗传病及其特征二、遗传病及其特征 主要特征：主要特征： 垂直传递垂直传递：遗传病是在上、下代之间垂直传递。遗传病是在上、下代之间垂直传递。 在显性遗传病常常可以看到连代遗传，但在隐在显性遗传病常常可以看到连代遗传，但在隐 性遗传病基因的垂直传递在外部表型不能查觉，性遗传病基因的垂直传递在外部表型不能查觉， 因为携带者并不发病；因为携带者并不发病； 基因基因突变或染色体畸变是发生遗传病的根本原突变或染色体畸变是发生遗传

13、病的根本原 因，因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征；也是遗传病不同于其他疾病的主要特征； Chap 1 introduction 只有生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才只有生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才 能遗传能遗传，体细胞中遗传物的改变，并不能向后，体细胞中遗传物的改变，并不能向后 代传递；代传递； 遗传病常有家族性聚集现象遗传病常有家族性聚集现象，遗传病患者家系，遗传病患者家系 中，亲缘关系越近，发病机率越高，随着亲缘中，亲缘关系越近，发病机率越高，随着亲缘 关系疏远，发病率降低。关系疏远，发病率降低。 Chap 1 introduction 遗传病应与下列疾病相区别：遗传病应

14、与下列疾病相区别： 1.遗传病与先天性疾病遗传病与先天性疾病 先天性疾病：先天性疾病：是指个体出生后即表现出来的疾病。是指个体出生后即表现出来的疾病。 2. 遗传病与家族性疾病遗传病与家族性疾病 家族性疾病家族性疾病: 指某些表现出指某些表现出家族性聚集家族性聚集现象的疾病，即现象的疾病，即 在一个家族中有多人患同一种疾病。在一个家族中有多人患同一种疾病。 Chap 1 introduction 遗传与疾病遗传与疾病 三、遗传病的类型三、遗传病的类型 根据遗传物质改变的不同和遗传的特点不同，遗根据遗传物质改变的不同和遗传的特点不同，遗 传病分为：传病分为： 单基因病单基因病 多基因病多基因病

15、染色体病染色体病 体细胞遗传病体细胞遗传病 Chap 1 introduction 单基因病单基因病 由于染色体上某一等位基因发生突变所由于染色体上某一等位基因发生突变所 导致的疾病，称为单基因病。导致的疾病，称为单基因病。 单基因病的发病率较低，发生率的上限单基因病的发病率较低，发生率的上限 为为21000。但发生的病种越来越多。但发生的病种越来越多。 Chap 1 introduction 其发病的分子基础是：正常 珠蛋白基因第6个密码子为 GAA编译谷氨酸，突变后变为 GTA编译缬氨酸。 Chap 1 introduction 带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬 氨酸所代替,致

16、使血红蛋白的溶解度下降。在氧张 力低的毛细血管区, 导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰 变)。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管,加 上血红蛋白黏滞度增大,阻塞毛细血管,引起局部组 织器官缺血缺氧,产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做 “镰形细胞痛性危象”)等临床表现。 Chap 1 introduction Chap 1 introduction （二）多基因病（二）多基因病 由两对以上等位基因和环境因素共同由两对以上等位基因和环境因素共同 作用所致的疾病作用所致的疾病,称为多基因病。称为多基因病。 如；唇裂、精神分裂症、高血压等。如；唇裂、精神分裂症、高血压等。 Chap 1 introduction

17、 （三）染色体病（三）染色体病 染色体数目或结构的改变所致的疾病染色体数目或结构的改变所致的疾病 称为染色体病称为染色体病 。 Chap 1 introduction 数目异常数目异常: : 常染色体常染色体21三体综合征三体综合征 性染色体性染色体Turner综合征综合征 结构异常结构异常: : 常染色体常染色体5p-，猫叫综合征，猫叫综合征 性染色体性染色体脆性脆性X染色体综合征染色体综合征 Chap 1 introduction （四）体细胞遗传病（四）体细胞遗传病 体细胞中遗传物质改变所致的疾病称体细胞中遗传物质改变所致的疾病称 为体细胞遗传病。为体细胞遗传病。 Chap 1 intr

18、oduction 近三、四十年，遗传性疾病和出生缺陷等发生近三、四十年，遗传性疾病和出生缺陷等发生 率相对升高，遗传病对人类健康的危害日益严重。率相对升高，遗传病对人类健康的危害日益严重。 据调查目前已发现人类遗传病据调查目前已发现人类遗传病1万万多种。多种。 美国美国 新生儿染色体异常发生率为新生儿染色体异常发生率为0.51%，单基因病发病率，单基因病发病率 0.99%，多基因病发病率为，多基因病发病率为7%。总计发病率约为。总计发病率约为 8.5% 。 遗传病的危害遗传病的危害 Chap 1 introduction Chap 1 introduction Chap 1 introduct

19、ion 古人云：“橘生淮南则为橘，橘生淮北则为枳。” Chap 1 introduction 遗传遗传因素和因素和环境环境因素在人类疾病发生中的作用因素在人类疾病发生中的作用 Chap 1 introduction 小结小结 Chap 1 introduction 思考题思考题 Chap 1 introduction 第二章第二章 基因基因 第一节第一节 基因的结构与功能基因的结构与功能 Chap 1 introduction 基因（基因（gene） 基因的最初概念来自孟德尔的遗传基因的最初概念来自孟德尔的遗传“因因 子子”，认为生物性状的遗传是由遗传因子所，认为生物性状的遗传是由遗传因子所

20、控制的，控制的，性状本身是不能遗传的，控制性状性状本身是不能遗传的，控制性状 的遗传因子才是遗传的。的遗传因子才是遗传的。 “基因基因”一词是一词是1909年由遗传学家约翰年由遗传学家约翰 逊提出的代替逊提出的代替“遗传因子遗传因子”的词。的词。 基因有遗传效应的基因有遗传效应的DNA分子片段，控制性状的分子片段，控制性状的 遗传物质的遗传物质的功能单位功能单位。 Chap 1 introduction 一、一、DNA的分子结构的分子结构 双螺旋的生物大分子 基本单位是脱氧核糖核苷酸 Chap 1 introduction DNA的分子结构的分子结构 Chap 1 introduction D

21、NA的分子结构的分子结构 磷酸和脱氧核糖DNA构成分子的基本骨架,与其连接的 碱基对为随机分布排列，因而形成了DNA分子结构的复 杂性和多样性。在这复杂多样的DNA分子中蕴藏着生物 界无数的遗传信息。 DNA分子上的每一个片段都是基因吗？分子上的每一个片段都是基因吗？ Chap 1 introduction 人类基因组人类基因组DNA 人类基因组 高度重复顺序 （ 10%） 中度重复顺序 （ 30%） 单一或低拷贝顺序 （ 60%） 基因及基因有关序列 10% 人的每个体细胞中有2套染色体（2n）,故所含的DNA是 由两个基因组（genome）构成。每个单倍体基因组约含 3.2109bp。人类

22、基因的平均长度为1-1.5kb，所以基因 组足以编码1.5106蛋白质，但实际上编码蛋白质的结构 基因只不过2万万2.5万万个，仅占总基因组的2-3。 Chap 1 introduction 二、二、DNA存在的形式存在的形式 高度重复顺序高度重复顺序 由很短的碱基序列组成，长度由很短的碱基序列组成，长度2 2 3 300bp00bp，重复次数，重复次数10106 6 10 108 8。 由一些短由一些短 的的DNADNA序列呈串联重复排列。序列呈串联重复排列。 Chap 1 introduction 1 1、卫星、卫星DNADNA 卫星卫星DNADNA（satellite DNAsatell

23、ite DNA） 序列中序列中G-CG-C含量约含量约30%30%，远，远 低于基因组中主体低于基因组中主体DNA DNA （G-CG-C含量约含量约42%42%）。将）。将DNADNA 切成片段进行氯化铯密度切成片段进行氯化铯密度 梯度离心时，由于富含梯度离心时，由于富含A-TA-T 浮力密度小，形成一条窄浮力密度小，形成一条窄 带在主体带在主体DNADNA外面，故称卫外面，故称卫 星星DNADNA。卫星DNA位于有重位于有重 要要功能的真核染色体的着的真核染色体的着 丝粒、端粒和丝粒、端粒和Y Y染色体长臂染色体长臂 上的异染色质区上。上的异染色质区上。 Chap 1 introducti

24、on B: 两个拷贝反向串联在一起，也称为回文结构 A: 两个反向排列的拷贝之间隔着一段间隔顺序 成十字花式结构 双链中的每一条链的序列都一样，形成二元旋转对称结构。比如： 5TCTCTCTCTCTCTCAGAGAGAGAGA3 3AGAGAGAGAGAGAGTCTCTCTCTCT5 2、反向重复顺序、反向重复顺序 两个顺序相同的互补拷贝在两个顺序相同的互补拷贝在DNA链上呈反向排列。链上呈反向排列。 Chap 1 introduction 中度重复顺序中度重复顺序 约占基因组的约占基因组的30 以散在或成簇的形式存在于基因组内以散在或成簇的形式存在于基因组内 1.短分散元件短分散元件 DNA

25、序列长度300-500bp，拷贝数达10万以上 2.长分散元件长分散元件 DNA序列长度5-7kb，拷贝数在102 105 之间 Chap 1 introduction 单一顺序单一顺序 约占基因组的约占基因组的60-65 仅约仅约10%为基因及基因相关序列为基因及基因相关序列 编码蛋白质的基因属于单拷贝基因编码蛋白质的基因属于单拷贝基因 Chap 1 introduction 三、基因及其结构三、基因及其结构 概念：基因是合成一种有功能的多肽链 或者RNA分子所必需的一段完整的DNA 序列。 分类：蛋白质基因和RNA基因；结构基 因和调节基因。 特性：可以自我复制；基因决定性状； 可以产生突

26、变。 Chap 1 introduction 基因及基因相关序列基因及基因相关序列 基基 因因 基因相关序列基因相关序列 断裂基因断裂基因 侧翼序列（启动子，侧翼序列（启动子， 增强子，增强子， 终止子）终止子） Chap 1 introduction 断裂基因 断裂基因 大多真核生物的大多真核生物的基因基因包括包括编码序列编码序列和和非编码序列非编码序列 两部分，编码序列两部分，编码序列DNA分子中是不连续的被非编码分子中是不连续的被非编码 序列隔开，形成镶嵌排列的断裂形式。序列隔开，形成镶嵌排列的断裂形式。 编码序列成为编码序列成为外显子外显子（exon） 非编码序列成为非编码序列成为内含

27、子内含子（intron） Chap 1 introduction 原始原始RNA E1E2E3 E1E2E3 剪切剪切 剪切剪切 基基 因因 外显子外显子1 内含子内含子1 外显子外显子2 内含子内含子2 外显子外显子3 成熟成熟RNA Chap 1 introduction 原始原始RNA E1E2E3 E1E2 E3 剪切剪切剪切剪切 基基 因因 外显子外显子1 内含子内含子1 外显子外显子2 内含子内含子2 外显子外显子3 成熟成熟RNA GT-AGGT-AG法则：法则：在每个外显子和内含子之间的接头区（外显子在每个外显子和内含子之间的接头区（外显子- -内含子接头）内含子接头） 高度保

28、守的一致序列；每个内含子的高度保守的一致序列；每个内含子的5 5端为端为GTGT；3 3端为端为AGAG。 GU-AGGU-AG GT-AGGT-AG GU-AGGU-AG Chap 1 introduction Flanking Sequence Chap 1 introduction 启动子：启动子：一段特异的一段特异的DNADNA序列序列, , 位于基因转录起始点上游位于基因转录起始点上游100bp100bp 内的与内的与RNA RNA 聚合酶结合，启动转录。聚合酶结合，启动转录。 TATA框框：位于转录起始点上游位于转录起始点上游-19-27bp处；序列为处；序列为 TATAA/TAA

29、/T；与；与TF结合结合准确辨认转录起始点准确辨认转录起始点。 Chap 1 introduction CAAT box TATA框框 CAAT 框框：位于转录起始点上游位于转录起始点上游-70-80bp处；处； 序列序列 GGC/TCAATCA；与；与CTF结合，结合，促进转录促进转录。 Chap 1 introductionGC box G G C G G G CAAT box GC box TATA框框 CAAT 框框 GC框：框：两个拷贝，分别位于两个拷贝，分别位于CAATCAAT框的两侧；序列为框的两侧；序列为GGCGGGGGCGGG；与；与 转录因子转录因子SP1SP1结合，结合，增强转录增强转录。 Chap 1 introduction CAAT box GC box Enhancer Core sequence GGTGTGG G 增强子增强子：位于启动子的上游或下游的一段：位于启动子的上游或下游的一段DNA序列，可以增序列，可以增 强启动子发动转录的作用，从而明显提高基因转录的效率，强启动子发动转录的作用，从而明显提高基因转录的效率， 作用方向作用方向3-5或或5-3。 Chap 1 introduction CAAT box GC boxAATAAA Enhancer 指导核酸内切酶在此信号下游指导核酸内切酶在此信