医学遗传学：第七章 多基因遗传病

1、第七章第七章 多基因遗传病多基因遗传病 (disease of polygenic inheritance) 一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因 的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系， 每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作 用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传 （poly-genic inheritancepoly-genic inheritance）。）。 质量性状质量性状(qualitative tr

2、ait)(qualitative trait)： 单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的 分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2 23 3群，群， 2 23 3群个体间差异显著。群个体间差异显著。 o如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。 120 cm 165 cm aa AA或或Aa 垂体性侏儒和正常人的身高垂体性侏儒和正常人的身高 完全显性完全显性 数量性状数量性状(quantitative trait)(quantitative trai

3、t)： 多基因遗传的性状或疾病的变异在一个多基因遗传的性状或疾病的变异在一个 群体中的分布是连续的，不同个体之间的差群体中的分布是连续的，不同个体之间的差 异只有数量上的差异，没有质的不同。异只有数量上的差异，没有质的不同。 130 140 150 160 170 180 190 200 身高身高(cm) 80 70 60 50 40 30 20 10 变异数变异数 Nilsson-EhleNilsson-Ehle实验实验 （19081908） 研究小麦（研究小麦（wheatwheat）种皮颜色的遗传）种皮颜色的遗传 红色种皮红色种皮 白色种皮白色种皮 F2F2：由红到白表现为各种类型：由红到

4、白表现为各种类型 F1F1：浅红色（不完全显性）：浅红色（不完全显性） 据此提出多基因假说据此提出多基因假说 首先假定由首先假定由两对基因两对基因独立控制。独立控制。 F2中，累加性基中，累加性基 因的数目分别是因的数目分别是4、 3、2、1、0，分别，分别 控制从红色到白控制从红色到白 色的各种颜色。色的各种颜色。 不同数目的基因杂交 后的F2变异 ABABABAB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABB AABB ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC A

5、ABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC A

6、ABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC 其主要论点是： （1）数量性状遗传的基础是两对或两对以上的等位基因， 每对等位基因之间无显性与隐性的区别，呈共显性； （2）每对等位基因在数量性状形成中的作用是微小的， 这些基因被称为微效基因，微效基因的作用可以累加，因而 可形成一个明显的表型效应，

7、称为累加效应； （3）这些微效多基因也是按照盂德尔定律进行分离和自 由组合； （4）数量性状的遗传除受微效基因的作用外，还受环境 因素的影响。 常见的人类多基因性状有身高、体重、肤色、智力等， 某些先天性畸形、高血压、消化性溃疡、糖尿病、精神分裂 症、局部缺血性心脏病等属多基因遗传病。 多多 基基 因因 假假 说说 正态分布正态分布 (normal distribution) 知识回顾知识回顾 一一 概念概念 正态分布又称高斯（Gauss分布），是描 述连续型变量值的分布，医学资料许多 服从正态分布。如身高、体重、红细胞 数、血红蛋白、收缩压、脉搏数等频数 分布都呈正态分布。 二二 图形图形

8、正态分布密度函数 其中是均数，是标准差。记N(,2) e x xf 2 2 2 )( 2 1 )( 三三 特征特征 1是单峰曲线，x= 2以均数为中心左右对称 3有2个参数，：位置参数， ：变异度参数 越大，数据越分散，曲线越平坦。 特别地 N（0，1）称为标准正态分布 （z分布、u分布） 四四 正态曲线下面积的分布规律正态曲线下面积的分布规律 （一）、正态分布曲线下面积为1（100） （二）、区间面积： 区间表示方法：u u=1时， 区间面积为68.25 u=1.96时，区间面积为95% u=2.58时，区间面积为99 区间面积含义： 表示此区间的变量值个数占全部变量值个数的 百分比或表示变

9、量值在此区间出现的概率（P） 68.28 % 95.46 % 99.74 % 使） 群体易患性平均值与阈值的关系 群体易患性平均值与阈值相距越远 ( 越近 ) 则易患性平均值越低（越高） 阈值越高 (越低)，发病率越低 (越高)。 易患性平均值 阈值 易患性 低 高 阈值 低 高 发病率2.3% 发病率0.13% h2 b r b XgXr ag Xg ag Xr T G R Xc ac Xr T C R b p(XcXr) ac p=1-q 100 个房间膈缺陷先证者的家系调查情况个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 一级亲属一级亲属 总数总数 发病人数发病人数 先证者父母先证者父母 20020

10、0 7 7 先证者同胞先证者同胞 279279 1010 先证者子女先证者子女 190190 5 5 总总 计计 669669 2222 一一般般群群体体和和房房间间膈膈缺缺损损患患者者的的X值值和和a值值 全全部部 患患者者 发发病病率率 X X值值 a a值值 一一般般群群体体 0 0. .0 00 01 1 3 3. .0 09 90 0 3 3. .3 36 67 7 患患者者亲亲属属 6 66 69 9 2 22 2 0 0. .0 03 33 3 1 1. .8 83 38 8 2 2. .2 23 31 1 肾肾 结结 石石 患患 者者 和和 对对 照照 组组 的的 一一 级级

11、亲亲 属属 发发 病病 资资 料料 全全 部部 患患 者者 发发 病病 率率 P P X X值值 a a值值 对对 照照 组组 一一 级级 亲亲 属属 1 14 47 73 3 6 6 0 0. .0 00 04 4 0 0. .9 99 96 6 2 2. .6 65 52 2 2 2. .9 96 62 2 患患 者者 一一 级级 亲亲 属属 1 14 43 37 7 3 36 6 0 0. .0 02 25 5 0 0. .9 97 75 5 1 1. .9 96 60 0 2 2. .3 33 38 8 表表 6-5 亲缘级数和发病率关系亲缘级数和发病率关系 人群人群唇裂唇裂+腭裂腭裂

12、马碲内反足马碲内反足 先天性髋关先天性髋关 节脱位节脱位(女女) 先天性幽门先天性幽门 狭窄狭窄(男男) 总人群总人群0.0010.0010.0020.005 一卵双生一卵双生0.4(x 400)0.3(x 300)0.4(x 200)0.4(x 80) 一级亲属一级亲属0.04(x 40)0.025(x 25)0.05(x 25)0.05(x 10) 二级亲属二级亲属0.007(x 7)0.005(x 5)0.006(x 3)0.025(x 5) 三级亲属三级亲属0.003(x 3)0.002(x 2)0.004(x 2)0.0075(x 1.5) 例如唇裂在我国人群中的发病率为0.17%

13、，其 遗传度为76% ，患者一级亲属的发病率(f) 0.17%4%。 如果遗传度高于或低于此范围，患者一级亲属 的发病率也高于或低于群体发病率的平方根。 例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗 传度为62，患者一级亲属的发病率从图中可 看出为16% ，如果按公式fp，0.06 24.5，这时该公式就不再适用。 2 2、多基因病有家族聚集倾向、多基因病有家族聚集倾向 患者亲属的发病率高于群体发病率，不符合任何 一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于 1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR 双亲患病数双亲患病数012 群群 体体遗传率遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病

14、同胞数患病同胞数 发病率发病率()012012012 1001714112434636567 1.080161481828414752 501484915152126 1000.141151626626364 0.1800.131041423606162 500.11313971115 阈值 易患性 低 高 夫妇携带的 易患性基因少 夫妇携带的 易患性基因多 例：精神分裂症 当一对夫妇生出了一个唇裂患儿后，第二胎再 生唇裂患儿的风险上升为4% 。如果他们第二 胎又生了一个患儿，第三胎再生患儿的风险就 上升到10。这种情况表明患儿的双亲虽未发 病，却带有较多的易患性基因 易患性 低 高 阈值 单

15、侧唇裂患者 （带易患性基因少） 双侧唇裂腭裂 （带易患性基因多） 例：唇裂遗传 阈值 低 高 易患性平均值 0.05% 0.01 % 例：先天性幽门狭窄 多基因遗传疾病实例多基因遗传疾病实例 精神分裂症（精神分裂症（schizophrenia , schizophrenia , SPSP） 一、临床特征一、临床特征 联想障碍 情感淡漠、情感不协调 意志活动减退、缺乏 幻觉、妄想和紧张 缺乏自知力 画家梵高为精神分裂症患者画家梵高为精神分裂症患者 二、遗传因素二、遗传因素 SP与遗传有关的依据：与遗传有关的依据： 患者子女患病机率为35%一68%，正常人群仅为 0.86一1。 遗传度：70%-8

16、0% 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高 4-6倍 主要易感基因：主要易感基因： DRD基因 5-HTRA2 HLA KCNN3 DRD基因（基因（dopamine receptor ） DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与 SP相关； DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达， 与感情与思维相关； DRD4定位于11p15.5，51位CT可能与SP发生 相关。 5-HTRA2 13q14，基因产物为G蛋白藕联受体 分布于带状核、嗅结体、新皮质等 目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药， 均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的 。 HLA（6p21.

17、31） 某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可 能参与精神分裂症的发病过程； 研究证实HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8 精神分裂症呈正相关； HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。 其他相关基因其他相关基因 茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O- methyltransferase，COMT，22q11.2） KCNN3（1q21） 细胞色素P450（cytochrome P450，CYP。 7q21.2-q21.3） 载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE。 19q13.2） 单胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO， Xp2

18、1.3） 三、环境因素三、环境因素 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus） 一、临床表现一、临床表现 胰岛素依赖型糖尿病（IDIM） 也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在 青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮 症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病 情； 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM） 常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患 者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。 二、遗传因素二、遗传因素 与遗传有关的依据：与遗传有关的依据： 家族史：25-50% 近亲结婚 遗传度：75% 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3% 糖尿病的候选基因糖尿病的候选基因 核基因核基因 胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前 发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。 胰岛素受体基因 定位于19p13，22个外显子和2