201616胃肠间质瘤解读

1、胃肠间质瘤 永清县人民医院 谷曙光 定义 胃肠间质瘤（GIST ），是胃肠道最常 见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和 临床表现上可以从良性至恶性，免疫 组化检测通常表达CD117(酪氨酸激酶 受体)，显示卡哈尔细胞(Cajal cell) 分 化，大多数病例具有c-kit （酪氨酸激 酶受体蛋白）或PDGFRA（血小板源 性生长因子受体多肽）活化突变。 命名规范性 间质瘤 、胃肠道间质瘤、胃肠起搏细 胞肿瘤 胃肠间质瘤 不同部位的胃肠间质瘤，在前面冠以 该部位名字，如胃胃肠间质瘤，小肠 胃肠间质瘤，结肠胃肠间质瘤。 发病率 ?据统计，年发病率1-2/10万，占胃肠道恶万，占胃肠道恶 性肿瘤的13

2、%,占全部肉瘤的1/5,多发于 中老年患者，40岁以下患者少见，男女 发病率无明显差异。 ?常见部位：胃（60-70%），小肠（20-30 ），结直肠（5%），食管（2-3%),少数少数 在腹膜，肠系膜，腹膜后，胰腺在腹膜，肠系膜，腹膜后，胰腺. ?GIST病人病人20-30%是恶性的，第一次就诊 时约有1147%已有转移，转移主要在已有转移，转移主要在 肝和腹腔。 病理学诊断 ?1、组织形态学： 梭形细胞型（70%） 上皮样细胞型（20%） 梭形-上皮样细胞混合型（10%） 病理学诊断 ?2、免疫组织化学 CD117(酪氨激酶受体 ）阳性率94-98% DOG1 （细胞膜表面蛋白）阳性率94

3、- 96% CD34 （骨髓干细胞抗原 ） 多数梭形细 胞型中表达，上皮样细胞型中表达不 一致，在小肠GIST中常为阴性。 少数非GIST肿瘤，如平滑肌瘤，恶性黑 色素瘤等也有CD117或DOG1表达， 需联合其他标记或基因检测。 病理学诊断： 3、基因学检测： （1）KIT基因突变： 编码型酪氨酸激酶受体蛋白（CD117) 外显子（exon）突变部位：exon11 （ 2/3), exon9（7-10%），exon13， exon17. （2）PDGFRA（血小板源性生长因子 受体a） exon18（6%），exon12、14罕见 病理学诊断： ?3、基因学检测： （3）野生型GIST:无K

4、IT或PDGFRA突 变，约占10-15%。 也可有CD117阳性表达 可能是其他一些基因异质性疾病的 集 合 对伊马替尼的反应与突变型GIST不同 。 诊断思路 治疗 能够切除 手术切除 中高复发危险 术后辅助治疗 低度复发风险 随访 不能切除的局限性GIST 分子靶向治疗 手术治疗 临界可切除 （6个月） 二线化疗药物 GIST 有效 继续 不可切除 伊马替尼 增加剂量 进展 舒尼替尼 术前分子靶向治疗 意义：减小肿瘤体积，降低临床分期， 缩小手术范围，减少医源性播散 可能 适应症：1术前估计难以R0切除 2体积大（大于10cm），易出血，破裂 3、特殊部位肿瘤（胃食管结合部，十二指肠）

5、，易损害重要脏器 4.虽然可切除，但手术风险大 5、需进行多脏器切除 时间： 6个月 术前一周停药 手术切除 ?手术原则：R0切除 避免破裂或术中播散 不常规清扫淋巴，除非有转移 手术切除 ?手术方式手术方式 外科手术仍为首先治疗方式 腹腔镜手术：在有经验的医疗中心，注腹腔镜手术：在有经验的医疗中心，注 意避免肿瘤破裂播散 内镜下治疗：出血，穿孔，播散内镜下治疗：出血，穿孔，播散 缺乏中长期安全性研究，不作为常规 推荐推荐 原发切除GIST危险度评估 ?主要依据：肿瘤大小，原发部位，核主要依据：肿瘤大小，原发部位，核 分裂象及是否发生破裂等。分裂象及是否发生破裂等。 表一 表2 表3 原发切除

6、GIST危险度评估 根据专家委员会建议，根据我国实际情根据专家委员会建议，根据我国实际情 况，以表1为主，表为主，表2和表3作为参考。作为参考。 术后辅助治疗 适应症：中高危复发风险患者 剂量：中危患者：400mg/d 一年 高危患者 400mg/d 三年 发生肿瘤破裂患者适当延长时间 术后辅助治疗 伊马替尼治疗后出现进展： 1、增加剂量，国人推荐600mg/d 2、舒尼替尼 37.5mg/d 三线药物： 瑞戈非尼：美国FDA批准的三线治疗药 物 术后随访 GIST术后最常见复发部位：腹膜 肝脏 随访项目：腹盆腔增强CT或MRI，必要 时行pet-CT，每年一次胸部X线 低危患者：六个月一次，

7、连续5年 中、高危患者：3个月一次，连续3年 6个月一次 ，直至5年 5年后每年一次 关于胃肠间质瘤的几个方面的问题关于胃肠间质瘤的几个方面的问题 小胃肠间质瘤 流行病学 2006年Kawanowa等运用连续切片方法 检查100例胃癌全胃标本，发现35例（ 35%）共50个镜下GIST结节 2007年，德国Agaimy等又报道，通过 尸检发现胃GIST结节，达22.5%(22/98) 多个病理研究证实，直径小于或等于 1cm的胃GIST在中老年中常见，达3- 35% 小胃肠间质瘤 定义 NCCN指南在2010年首次提出胃小GIST 的处理建议,把小于2cm的胃GIST称为 “very smal

8、l GIST ”。 根据我国2013版专家共识， 对于直径小于或等于1cm的GIST称为 微 小GIST. 而把小于2cm的GIST成为小GIST. 小胃肠间质瘤 生物学行为 研究发现，几乎所有来自胃的微小或小研究发现，几乎所有来自胃的微小或小GIST镜下未见镜下未见 核异形，形态学均属良性。核异形，形态学均属良性。 Agaimy 等发现等发现49%的尸检胃微小的尸检胃微小GIST存在中央萎缩 钙化，部分病例可见单纯萎缩钙化结节，推测大部分钙化，部分病例可见单纯萎缩钙化结节，推测大部分 微小微小GIST萎缩缓解可能. 按中国按中国2013指南，胃的小指南，胃的小GIST,核分裂象核分裂象50，

9、良性，良性 。而对于小肠和直肠小。而对于小肠和直肠小GIST,存在低度或高度复发可存在低度或高度复发可 能能 小胃肠间质瘤 治疗策略 共识 对于拟诊的小于对于拟诊的小于2cm胃小胃小GIST，应行超声内镜检，应行超声内镜检 查，如合并内镜超声的不良因素（边缘不规则， 溃疡，强回声和异质性）应考虑手术，否则，可 间隔间隔6-12月复查。月复查。 对于小肠或结直肠拟诊的小GIST，应积极手术切 除。除。 对于术中偶然发现的小GIST,无论部位，切除 小胃肠间质瘤 手术方式 局部切除是主要的方式。 关于内镜治疗，仍存在争议，NCCN没 有相关表述，我国建议在有经验的内镜 中心进行探索性治疗和研究 D

10、OG1 在伊马替尼耐药研究中，意外地发现一 种新的基因FLJ10261（TEME16A） 由该基因编码的蛋白质DOG1 特异性 表达于GISTs，与KIT 和PDGFRA 比 较，发现DOG1 在GISTs 中的表达较 KIT 高10，具有较高的特异性。 DOG1 多项结果显示，DOG1 不仅高表达于 KIT 阳性（CD117)标本， 对于那些 PDGFRA 突变，KIT 阴性的标本，以 及KIT 突变，但免疫组化阴性的标本 同样显示出较高的阳性表达。与KIT 和PDGFRA 相比，其阳性表达更弥漫 、更具有特异性。 DOG1 DOG1 在GISTs 高表达的机制，目前尚 无详细报道。有学者认

11、为DOG1 可能 是一组未分类的离子运载体之一。但 由于其生物学行为未明了，故其在 GISTs 高表达的原因迄今仍未明确. 野生型GIST 定义 GIST中C-kit和PDGFRA基因的原发突 变位点并非随机，而是存在热点区域， c-kit 的突变位点exon11.9.13.17 ， PDGFRA的位点exon18、12、14. 约10-15%的GIST不存在上述kit基因及 PDGFRA基因已知热点突变，即野生型 GIST 野生型GIST 临床表现 Carney三联征：胃三联征：胃GIST，功能性副神经节瘤及肺软，功能性副神经节瘤及肺软 骨瘤骨瘤 Carney-Stratakis综合征：罕见

12、常染色体显性遗传 病病 多发性胃多发性胃GIST和多中心副神经节瘤和多中心副神经节瘤 神经纤维溜病神经纤维溜病1型（型（NF1）：常染色体显性遗传）：常染色体显性遗传 多发 性皮肤结节、多发性皮肤色素斑、多发性虹膜棕黄色性皮肤结节、多发性皮肤色素斑、多发性虹膜棕黄色 圆形小结，部分病例合并圆形小结，部分病例合并GIST 散发性野生型散发性野生型GIST:单独发病 表现与突变型相似表现与突变型相似 野生型GIST 发病机制 尚不明确，因并非单一种类，其不同亚 群发病机制也不尽相同 近来发现琥珀酸脱氢酶复合物(SDH）编码基因 的突变或功能缺失与野生型GIST相关。 所有Carney三联征的野生型

13、GIST都存在SDHB免疫 组化失表达 Carney-Stratakis 综合征中的GIST也表现为SDH免 疫组化检测阴性 因此，这类野生型GIST也称为SDH缺乏性GIST,免 疫組化检测SDHB也成为鉴别上述类型的一个手段 野生型GIST 诊断 1、根据相应的典型综合征，与突变型 GIST不同 （女性，小于40岁，多发病灶，淋巴结 转移，合并其他肿瘤） 2、散发性野生型GIST，组织形态和免 疫組化检测CD117，Dog1，基因检测 原发位点突变排除。 野生型GIST 分子治疗 野生型野生型GIST对伊马替尼的敏感性显著低对伊马替尼的敏感性显著低 于于11外显子突变GIST。 二线药物舒尼替尼治疗野生型GIST的获 益率要显著高于11外显子突变。外显子突变。 虽然目前伊马替尼不是野生型GIST术后 治疗的标准选项，但仍是备选一线治疗治疗的标准选项，但仍是备选一线治疗 方案，必要时二线治疗 胃肠间质瘤 分子分型及实践价值 1、kit基因突变 最常见exon11 ，约占所有GIST2/3， Exon9 7-10%，exon13,17相对罕见 2、PDGFRA基因突变 Exon18上点突变位点D842v是最常见的 突变形式，占所有GIST6%。 Exon12、14相对罕见 3、野生型 多种基因异质性组合NF1、SDH、BRAFD 等