房颤卒中预防的现状与未来

1、1 中国人群心血管疾病的主要类型中国人群心血管疾病的主要类型 中国中国CDC CDC 全国疾病监测系统全国疾病监测系统死因死因检测数据集检测数据集20052005 (1/100 000) 占占60% 占占5% 占占3% 139 69 12 76 0 0 5050 100100 150150 200200 脑血管病脑血管病 缺血性缺血性 心脏病心脏病 循环系统循环系统 其他疾病其他疾病 高血压高血压 风湿风湿 性性 心脏心脏 病病 占占30% 占占2% WHO对中国脑卒中死亡人数的预测 2009 世界卫生统计年鉴 无变化无变化( (老龄化的影响老龄化的影响) ) (390(390万万) ) -2

2、% 2% 减少减少 (170 (170万万) ) +1% +1% 增加增加 (580 (580万万) ) 以世界卫生组织以世界卫生组织- -世界卫生统计年鉴中世界卫生统计年鉴中中国城镇人口数据中国城镇人口数据为基础为基础 脑卒中死亡人数脑卒中死亡人数 2009 世界卫生统计年鉴世界卫生统计年鉴 疾病疾病 风险率风险率 (与无疾病个体相比与无疾病个体相比) 房颤4.8 心衰4.3 高血压3.4 冠心病2.4 The Framingham Heart Study Wolf et al. 1991 房颤是卒中强烈的独立危险因 素 风险比风险比4.8 卒中发生率（卒中发生率（） P0

3、.001 AF：房颤；：房颤；CHD：冠心病；：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；：充血性心力衰竭；HBP：高血压：高血压 房颤房颤是一种高发疾病是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA -AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation ) 研究研究 美国的患病率估计在美国的患病率估计在1左右左右1 JAMA 2001;285:23702375 在美国，大约有在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为万房颤患者，在欧洲为450万万1,7 在中国，在中国， 房颤房颤患病率男患病率男 1.4% ，女，女

4、0.7 % 8，总共约，总共约800万人万人 1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008 房颤的患病率 岁岁 房颤患病率（房颤患病率（%） Among the 1

5、.89 million adults included in the ATRIA study, 17,974 patients had diagnosed AF,0.95% 1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006 患病率患病率, % ATRIA 研究研究1 年龄年龄 ( (岁岁) ) 患病率患病率, % Rotterdam研究研究2 prospective cohort study 年龄年龄 ( (岁岁) ) 5559 6569 6064 7074 7579 8084 85 55 5559 6569 6064 70

6、74 7579 8084 85 男性及老年人患病率更高 ATRIA 及及 Rotterdam 研究研究 California 1.1% in men compared with 0.8% in women 9.0% 0.1% 0.7% 17.8% follow-up period of 6.9 The incidence rate 1.1- 20.7 per 1,000 person-years 年年 * 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据19802000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线) Miyasaka et al. Circulation 200

7、6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200020102020203020402050 预计的房颤患者数预计的房颤患者数 (百万百万) 根据预测的发生率推算根据预测的发生率推算 根据当前的发生率推算根据当前的发生率推算 US 预测预测* 未来房颤数量预计将明显增加 12 million 60 years 15.9 million Framingham 心脏病研究心脏病研究10年年 (N=5,070) 1.5% 2.8% 23.5% 9.9% p0.01 Wolf et al. Stroke 1991 卒中事件数 92 213 192 75 房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增 房

8、颤导致卒中显著增加致残率 Lin et al. stroke 1996 卒中后（月）卒中后（月） 卒中后严重残疾发生率（卒中后严重残疾发生率（%） 房颤使卒中的死亡率增加1倍 房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率 1. Marini et al. stroke 2005 意大利的基于人群的研究意大利的基于人群的研究1 1 年死亡率（年死亡率（%） 卒中后（年）卒中后（年） 房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率 死死 亡亡 率率 （ %） NASIS 2004队列研究队列研究(n=2175) 短期短期 长期长期 P=0.01 P

9、0.001 P0.001 Y. Schwammenthal et al. Int J Cardiol. 2010 Sep 17. Epub ahead of print 阵发性阵发性AF 持续性持续性 AF 年卒中率与房颤类型无关年卒中率与房颤类型无关(%) 低危低危中危中危高危高危 10 8 6 4 2 0 J Am Coll Cardiol 2000; 35:183 the National Acute Stroke Israeli Survey 死亡率和临床事件发生率 Am Heart J 2005;149:657 P=0.67P=0.34 发生率（发生率（% %） 临床事件：死亡、致残

10、性卒中、临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停出血、心脏骤停 有症状有症状AF vs 无症状无症状AF 房颤显著增加卒中复发的危险 卒中事件后的第卒中事件后的第1 1年内年内, , AFAF患患 者的卒中复发率为者的卒中复发率为6.9% 6.9% ，而，而 非房颤者为非房颤者为4.7% 4.7% 两组间卒中累积复发率在初两组间卒中累积复发率在初 次卒中事件次卒中事件2 2个月后即出现区个月后即出现区 别，且逐渐拉大别，且逐渐拉大 -AF-AF与非房颤患者卒中复发率比较与非房颤患者卒中复发率比较 1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al

11、. Am J Med 2003 意大利的基于人群的研究意大利的基于人群的研究1 aAF患者未接受抗凝治疗 伴房颤伴房颤 无房颤无房颤 卒中后（月）卒中后（月） 累计再发概率（累计再发概率（% %） P0.001 房颤患者的卒中风险分级 Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008 CHADS2CHADS2计分计分 指导抗凝指导抗凝 C Congestive heart failure (ongestive heart failure (1 point1 point) ) H Hypertension (yperte

12、nsion (1 point1 point) ) A Age 75 yrs (ge 75 yrs (1 point1 point) ) D Diabetes (iabetes (1 point1 point) ) S Stroke/TIA (troke/TIA (2 2 pointpoint) ) 计分计分 药物选择药物选择 （记分）（记分） （建议）（建议） 0 0 阿司匹林（阿司匹林（I/AI/A） 1 1 阿司匹林或华法林阿司匹林或华法林（IIa/BIIa/B） 2 2 华法林（华法林（I/AI/A） v适应于任何房颤类型（阵发性 / 持续性 / 持久性） v抗凝药物个体化，评估其发生脑

13、卒中和出血的风险和风险效益比 v除非有禁忌症，计分除非有禁忌症，计分2 2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3INR2-3） v年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可 CHADSCHADS2 2 评分系统评分系统 C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1 H 高血压高血压 1 A - 年龄年龄 751 D - 糖尿病糖尿病 1 S2 - TIA/脑卒中脑卒中2 根据根据 CHADS CHADS2 2 评分得出的房颤的卒中风险评分得出的房颤的卒中风险 脑卒中发生率脑卒中发生率 (% /年年) n=120n=463n=523n=337

14、n=220n=65n=5 CHADS2 得分得分 AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006 用CHADS2评估房颤卒中风险 1.9 2.8 4 5.9 8.5 12.5 18.2 0 5 10 15 20 0123456 卒中卒中相对危险度下降相对危险度下降 95% CI 95% CI 26% in all-cause mortality 华法林抗凝效果和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999. *对照组的患者允许使用安慰剂 AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA

15、 SPINAF EAFT All trials N=6 10050050100 华法林差于安慰剂华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂华法林好于安慰剂 62% (4872%) 2,900 patients 房颤卒中预防华法林优于阿司匹林 N=2,837N=2,837 205205次卒中次卒中 对所有卒中而言，对所有卒中而言， 危险下降危险下降: 36% : 36% (95% CI, 1452%)(95% CI, 1452%) 对缺血性卒中而言，对缺血性卒中而言， 危险下降危险下降4646 (95% CI, 2760%) (95% CI, 2760%) 相对危险度下降相对危险度下降36%36% 95%

16、 CI 95% CI 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999 10050050100 华华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华华法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林 AFASAK I AFASAK II EAFT PATAF SPAF II All trials N=5 缺血性卒中下降缺血性卒中下降4646 华法林 vs 阿司匹林氯吡格雷 uACTIVE-WACTIVE-W 67066706例，平均随访例，平均随访1.31.3年年, ,主要血管事件降低主要血管事件降低 50%,50%,主要出血降低主要出血降低30%30% Lancet 2006,367:1903 P=0

17、.0003P=0.0003 P=0.53 The primary outcome was the fi The primary outcome was the fi rstrst occurrence of occurrence of stroke, non-CNS systemic embolism, myocardialstroke, non-CNS systemic embolism, myocardial infarction, or vascular deathinfarction, or vascular death 阿司匹林氯吡格雷 vs 阿司匹林 uACTIVE-AACTIVE

18、-A对于不愿意服用华法林或有禁忌的对于不愿意服用华法林或有禁忌的 7554 7554例，例， u, ,卒中下降卒中下降28%,28%,主要血管事件下降主要血管事件下降11%11% NEJM 2009,360:2066 P=0.01P0.001 |波立维加波立维加ASA与单用与单用ASA相比，增加大出血相比，增加大出血(2%/年比年比1.3%/年，年，p0.001)。出血性卒中。出血性卒中 (0.2%/年比年比0.2%/年年)或致命性出血或致命性出血(0.3%/年比年比0.2%/年年)没有显著增多没有显著增多(p=0.07) median of 3.6 years of follow-up 欧洲

19、房颤指南 -至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药预防卒中 Camm et al, 2010 慢性心衰慢性心衰/左室功能障碍左室功能障碍+1 高血压高血压+1 年龄年龄75岁岁+2 糖尿病糖尿病+1 卒中卒中/TIA/急性栓塞病史急性栓塞病史+2 血管疾病血管疾病 +1 年龄年龄65 74岁岁+1 性别性别(女性女性)+1 风险分层风险分层CHA2DS2-VASc 评分评分抗栓治疗抗栓治疗 高高2口服抗凝药物口服抗凝药物 中中1口服抗凝药物口服抗凝药物 或或 阿司匹林阿司匹林 (首选口服抗凝药物首选口服抗凝药物) 低低0阿司匹林阿司匹林 或或 不预防不预防（首选不预防（首选不预防) u

20、初步评估初步评估: CHADS2评分评分2 口服抗凝药物口服抗凝药物 CHADS2评分评分 2 CHA2DS2-VASc ESC guideline 2011 欧洲房颤指南欧洲房颤指南 - -房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程 字母字母临床特点临床特点计分计分 H高血压高血压1 A肝、肾功能异常（各肝、肾功能异常（各1分）分）1或或2 S卒中史卒中史1 B出血史出血史1 LINR值波动值波动1 E老年（如年龄老年（如年龄65岁）岁）1 D药物或嗜酒（各药物或嗜酒（各1分）分）1或或2 最高值最高值9分分 积分积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查分，提示出

21、血高危！须警惕，并定期复查 ESC guideline 2010 欧洲房颤指南欧洲房颤指南 - HAS-BLED- HAS-BLED出血风险积分出血风险积分 临床上华法林使用严重不足！ 因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院 前抗栓药物治疗情况前抗栓药物治疗情况 （高风险患者，（高风险患者，n=597) 因急性缺血性卒中入院且有卒中史的因急性缺血性卒中入院且有卒中史的 房颤患者入院前抗栓药物治疗情况房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 (极高风险患者，极高风险患者，n=323) 华法林使用率低，华法林使用率低，INRINR达标率低达标率低 Stroke 2009; 40

22、:235-240. 地区地区北美北美南美南美西欧西欧东欧东欧中东中东非洲非洲印度印度中国中国亚洲亚洲 中心（个）18231922820222011 患者（例）18021127197525368961089252019511278 全球房颤 REGISTRY研究 - 2011 ESC发 布 4747个国家；个国家；163163个中心；个中心；1517415174例患者例患者 = 参与的国家 引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布 CHADS2 2者给予口服抗凝 药 既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC *P 0.0

23、05 vs. 北美 * * * 10% 65% 不同地区的INR控制情况 引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发的结果发 布布 基于三个最近的基于三个最近的INRINR控制情况（控制情况（%） P 0.005 vs. 北美 * SUN , Chin J Intern Med.2004: 258 中国房颤患者INR的合理范围 INR 1.15 -3.10 435 435 例房颤患者应用华法林抗凝及例房颤患者应用华法林抗凝及INR INR 监测监测 华法林疗程时间中位数华法林疗程时间中位数7 7 个月个月, , 平均剂量为平均剂量为(2.17

24、7 (2.177 0.183) mg0.183) mg。 多因素分析中多因素分析中INR 3 INR 3 为预测出血的独立危为预测出血的独立危 险因素险因素(OR = 3174) (OR = 3174) 53.10 Hu et al, 2008 中国数据：住院华法林使用患者中国数据：住院华法林使用患者INRINR监测监测 华法林在治疗范围内的患者仅华法林在治疗范围内的患者仅18%18% 62个中心个中心,4782例卒中例卒中, 10%合并合并AF, 平均平均72岁岁International Journal of Stroke 2011 Epub 中国卒中合并中国卒中合并

25、AFAF抗栓治疗严重不足抗栓治疗严重不足 ChinaQUEST 研究研究 a multicenter, prospective, 62-hospital registry in China, 中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究：中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究： 日本数据：2/3的患者发生血栓事件前 未接受抗凝治疗 患者患者 (%) Toda et al, 1998 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 未预防血栓 抗血小板 华法林 华法林抗血小板 日本近期的华法林相关研究 低剂量华法林（低剂量华法林（INRINR维持于

26、维持于2.6）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发）抗凝治疗，严重出血和颅内出血发 生率分别为每人年生率分别为每人年2.38%2.38%和每人年和每人年0.60%0.60%，显著高于西方人，显著高于西方人， INR2.27INR2.27是严重出血的独立危险因素之一。是严重出血的独立危险因素之一。 存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢起效慢 华法林存在诸多临床使用局限 性 需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INRINR 需要与注射用的抗凝药物重叠使

27、用需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于关于出血和卒中风险的数据支持出血和卒中风险的数据支持INRINR范围推荐为范围推荐为2.02.03.03.0 INR Odds ratio 20 15 10 5 1 1.02.03.04.05.06.07.08.0 缺缺血性卒中血性卒中 颅内出血颅内出血 治疗范围 对新型口服抗凝药物的期许 新的抗凝药应该具有以下特点新的抗凝药应该具有以下特点: : 抗凝治疗效果应不劣于华法林抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症不多于或少于华法林出血并发症不多于或少于华法林 具有良好的安全性具有良好的安全性 服用方法简单服用方法简单 较少的药物与药物、药物与食物之间的相较

28、少的药物与药物、药物与食物之间的相 互作用互作用 不需频繁监测不需频繁监测 新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa） Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 Adapted from Bates Br J Haematol 2006 TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 利伐沙班（Rivaroxaban） 阿哌沙班（Apixaban） DU-176b Betrixaban YM150 注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Bio

29、tinylated idraparinux 口服达比加群口服达比加群 （Dabigatran） APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) 单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！ 共同凝血路径的第一步共同凝血路径的第一步最终的共同路径最终的共同路径 抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性抑制凝血酶活性 凝血以外的作用有限凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多凝血以外的作用很多 对血小板聚集无影响对血小板聚集无影响血小板抑制血小板抑制 不影响初级止血功能不影响初级止血功能影响初级止血功能

30、影响初级止血功能 对对APCAPC激活无影响激活无影响抑制凝血酶导致的抑制凝血酶导致的APCAPC激活激活 无无“反弹反弹”的证据的证据与与“反弹反弹”有关联有关联 治疗窗宽治疗窗宽治疗窗窄治疗窗窄 抑制Xa还是抑制IIa? 从药理学上考量 抑制抑制- -XaXa抑制抑制- -IIaIIa 新型口服抗凝药新型口服抗凝药 研究名称研究名称 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 达比加群达比加群 RE-LY1-3 直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 利伐沙班利伐沙班 ROCKET-AF4 阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE5 依度沙班依度沙班 ENGAGE AF TIMI 486 1. Connoll

31、y et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391 新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物 VS. VS. 华法林华法林 （房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域） RELY、ROCKET AF 和和ARISTOTLE研究均已完成研究均已完成 RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3 试验设计试验设计开放开放双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟 统计学目标统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性

32、非劣效性非劣效性非劣效性 入组患者数入组患者数18,11314,26418,206 对照药物对照药物华法林华法林华法林华法林华法林华法林 给药方案给药方案110 mg, bid 150 mg, bid 20 mg, QD 15 mg, QD (中度肾功能不全）中度肾功能不全） 5 mg, bid 2.5 mg, bid (具有下列中具有下列中2项或以上：年龄项或以上：年龄 80岁，体重岁，体重60 kg，肌酐清除，肌酐清除 率率 1.5mg/dl) CHADS2评分评分0/1: 32% 2: 35% 3: 33% 0/1: 0.05P0.05 P0.05 Dabigatran不良效应 Conn

33、olly. NEJM, 2009: 1139 RE-LY：简评 同华法林相比，同华法林相比， RE-LYRE-LY试验排出了肌酐清除率降低及肾功能试验排出了肌酐清除率降低及肾功能 不全的患者，这部分患者由于华法林半衰期不全的患者，这部分患者由于华法林半衰期 更长，可能获得较好的抗凝效应更长，可能获得较好的抗凝效应 鉴于鉴于 DabigatranDabigatran可获益可获益 尽管尽管RE-LY还有缺陷，正如还有缺陷，正如Gage教授评价的一样，教授评价的一样，“we can rely on RE-LY” Gage , NEJM, 2009 ARISTOTLE trial 合并卒中高危因素的合

34、并卒中高危因素的 AF患者患者 /ct2/show/NCT00412984 随机、双盲随机、双盲、活性药物、平行对列、活性药物、平行对列 Apixaban 5mg po bid 华法林 目标INR2-3 研究目的：比较研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性 主要终点：明确的卒中或全身性栓塞主要终点：明确的卒中或全身性栓塞 预计入选：预计入选：18183例例 研究启动时间：研究启动时间：2006年年12月月 预计完成时间：预计完成时间：2011年年4月月 ARISTOTLE

35、: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued - Kaplan-Meier curves (Primary outcome: Stroke or systemic embolism) Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992. ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Eve

36、nts in Atrial Fibrillation - RESULTS continued - Kaplan-Meier curves (Major bleeding) Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992. ARISTOTLE研究 *P0.001 -21% 心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究ARISTOTLEARISTOTLE研究研究 *P0.001 -31% P=0.047 -11% *P0.001 -49% Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et

37、 al Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillationJ.N Engl J Med,2011,365(11) : 981-992 Primary Efficacy Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism Primary Safety Endpoint: Major or non-Major Clinically Relevant Bleeding 14,264 patients Atrial Fibrillation Randomized Double Blind /

38、 Double Dummy (n 14,000) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Rivaroxaban 20 mg once daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) ROCKET AF - Study Design 利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和 非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究 * Enrollment of patients without prior Strok

39、e, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10% Risk Factors CHF Hypertension Age 75 Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus At least 2 or 3 required* Enrollment 45 countries,1178 sites, 14,264 patients Canada: 750 United States: 1,932 Mexico: 168 Finland: 16Lithuania: 245 Denmark:

40、123 Hungary: 237 Netherlands: 161 Ukraine: 1,011 Bulgaria: 678 Sweden: 28 Norway: 49 Romania: 783 U.K.: 159 Belgium: 96 Switzerland: 7 France: 71 Spain: 250 Germany: 530 Austria: 32 Italy: 139 Greece: 29 Turkey: 101 Israel: 189 Poland: 528 Czech Rep: 598 Panama: 0 Chile: 287 Peru: 84 Colombia: 268 B

41、razil: 483 Venezuela: 20 Argentina: 569 South Africa: 247 Russia: 1,292 China: 496 India: 269 Korea: 204 Taiwan: 159 Hong Kong: 73 Thailand: 87 Philippines: 368 Malaysia: 51 Singapore: 44 Australia: 242 New Zealand: 116 Rivaroxaban (N=7081)Warfarin (N=7090) Age (years)73 (65, 78)73 (65, 78) Female (

42、%)4040 Race (%) White Black Asian 83 1 13 83 1 13 Region (%) North America Latin America Asia-Pacific Central Europe Western Europe 19 13 15 38 15 19 13 15 38 15 Creatinine Clearance (ml/min) (%) 30 - 80 21 47 32 21 48 31 Values are median (IQR) Based on Intention-to-Treat Population Baseline Demogr

43、aphics Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) CHADS2 Score (mean) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) 3.48 13 43 29 13 2 3.46 13 44 28 12 2 Prior VKA Use (%)6263 Congestive Heart Failure (%)6362 Hypertension (%)9091 Diabetes Mellitus (%)4039 Prior Stroke/TIA/Embolism (%)5555 Prior Myocardial Infarction (%

44、)1718 Based on Intention-to-Treat Population Baseline Demographics RivaroxabanWarfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value (a,b) Test for Non-inferiority (Per protocol, On Treatment) 1.71 (188 / 6958) 2.16 (241 / 7004) 0.79 (0.66,0.96) 0.001* Test for Superiority (Safety, On Treatment) 1.70 (1

45、89 / 7061) 2.15 (243 / 7082) 0.79 (0.65,0.95) 0.015* Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Note: Event Rate 100 pt-yr: number of events per 100 patient years of follow up. Note: On treatment is the period between the date of the first double-blind study medication to the date of the l

46、ast double-blind study medication administration plus 2 days. Note: Hazard Ratio (95% CI) and p-value from the Cox proportional hazard model with treatment as a covariate. Note: (a) p-value (one-sided) for non-inferiority of rivaroxaban versus warfarin by a non-inferiority margin of 1.46 in hazard r

47、atio. Note: (b) p-value (two-sided) for superiority of rivaroxaban versus warfarin in hazard ratio. Note: * Statistically significant. Note: Per Protocol and ITT refer to per protocol and ITT excluding site 042012. Event Rates are per 100 patient-years Based on Per protocol on Treatment Population 0

48、 1 2 3 4 5 6 0120240360480600720840960 No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Warfarin HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: 0.001 Days from Randomization Cumulative event rate (%) Rivaroxaban Rivaro

49、xabanWarfarin Event Rate 1.712.16 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Key Secondary Efficacy Outcomes RivaroxabanWarfarin Event RateEvent RateHR (95% CI)P-value Vascular Death, Stroke, Embolism 3.113.630.86 (0.74, 0.99)0.034 Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type 0.26 1.34 0.

50、06 0.44 1.42 0.10 0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) 0.024 0.581 0.366 Non-CNS Embolism0.040.190.23 (0.09, 0.61)0.003 Myocardial Infarction0.911.120.81 (0.63, 1.06)0.121 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 1.87 1.53 0.19 0.15 2.21 1.71 0.30 0.20 0.85 (0.70, 1.0

51、2) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) 0.073 0.289 0.094 0.370 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population Time in Therapeutic Range (TTR) INR range Warfarin Median (25th, 75th) 1.52.7 (0.0 9.0) 1.5 to 1.87.9 (3.5 14.0) 1.8 to 3.0 to 3.24.0 (1.9 6.

52、5) 3.2 to 5.07.9 (3.3 13.8) 5.00.0 (0.0 0.5) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population Primary Safety Outcomes RivaroxabanWarfarin Event RateEvent Rate HR (95% CI) P- value Major and non-major Clinically Relevant 14.9114.521.03 (0.96, 1.11)0.442 Major 3.603.45

53、1.04 (0.90, 1.20)0.576 Non-major Clinically Relevant 11.8011.371.04 (0.96, 1.13)0.345 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population RivaroxabanWarfarin Event Rate or N (Rate) Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) P- value Major 2 g/dL Hgb drop Transfusion ( 2 units) Crit

54、ical organ bleeding Bleeding causing death 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 Intracranial Hemorrhage55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 Intraparenchymal实质内37 (

55、0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 Intraventricular2 (0.02)4 (0.04) Subdural14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 Subarachnoid4 (0.04)1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population Primary Safety Outcomes Adverse Events and Liver Enzyme Data Values are N

56、(%) Based on Safety Population Rivaroxaban (%) N=7111 Warfarin (%) N=7125 Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation 82.4 37.3 15.7 82.2 38.2 15.2 Epistaxis鼻出血 Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis鼻咽炎 Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea 10.1 6.1

57、 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3 8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6 ALT Elevation 3 x ULN 5 x ULN 3 x ULN and T Bili 2 x ULN 2.9 1.0 0.4 2.9 1.0 0.5 Summary Efficacy: Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism Rivaroxaban was superior to warfarin while patients were

58、taking study drug Results were directionally similar in the ITT population, but did not reach superiority Safety: Similar rates of bleeding and adverse events Less ICH, critical organ bleeds and fatal bleeding with rivaroxaban Conclusion: Rivaroxaban is well tolerated, once-daily, proven alternative

59、 to warfarin with superior efficacy on-treatment and improved bleeding profile 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐 沙班已被证实可替代华法林沙班已被证实可替代华法林 Cross-Trial Comparisons Cross trial comparisons are hazardous but common ROCKET and RE-LY: Different drugs Different trial designs Different patient popula

60、tions The best method to compare drugs is head- to-head, randomization in large populations Thanks for You Attention! 新型维生素K 拮抗剂Tecarfarin Ellis, Circulation. 2009:1029 l不受细胞色素不受细胞色素P450P450介导药物、食物相互作用影响介导药物、食物相互作用影响 INR is metabolized by esterases, 服用服用 Tecarfarin 4-12周后周后 INR值值 % P=0.94 P=0.054 P0