于文成特发性间质性肺炎新分类

1、 ILD分类 IIPs分类 Diffuse Parenchymal Lung Diseases / Interstitial Lung Disease (DPLD / ILD) 已知原因：已知原因： CTD、药物、粉尘、药物、粉尘、 放射放射 等等 肉芽肿性疾病：肉芽肿性疾病： 结节病、外源性过结节病、外源性过 敏性肺炎敏性肺炎 等等 其他：其他： PAP、LAM、PLCH 等等 特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎 (IIP) ATS/ERS statement: AJRCCM 2002;165:277 特发性肺纤维化（特发性肺纤维化（IPF/UIP） 非特异性间质性肺炎（非特异性间质性肺炎（N

2、SIPNSIP）隐原性机化性肺炎（隐原性机化性肺炎（COP） 淋巴细胞间质性肺炎（LIP）脱屑型间质性肺炎（DIP） 急性间质性肺炎（AIP）呼吸性细支气管炎伴间质性 肺病（RBILD） UIP非非UIP 1. Major Idiopathic Interstitial Pneumonias l Chronic Fibrosing IIPs Idiopathic pulmonary fibrosis（UIP） Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia（NSIP） l Smoking-related IIPs Respiratory bronch

3、iolitis interstitial lung disease（RBILD） Desquamative interstitial pneumonia（DIP） l Acute or Subacute IIPs Acute interstitial pneumonia（AIP） Cryptogenic organizing pneumonia（COP） 2. Rare Idiopathic Interstitial Pneumonias l Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia（iLIP） l Idiopathic pleuroparenchy

4、mal fibroelastosis（iPPFE） 3. Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias Rare histologic patterns: AFOP、BCIP 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIPIIP） 急性急性/ /亚亚急性急性IPIP l COPCOP l AIPAIP 吸烟相关性吸烟相关性IPIP l DIPDIP l RBILDRBILD 主要的主要的IIPIIP少见的少见的IIPIIP不能分类的不能分类的IIPIIP 慢性致纤维化性慢性致纤维化性IPIP l IPFIPF l NSIPNSIP l特发性淋巴

5、细胞特发性淋巴细胞间质性肺炎间质性肺炎 （LIPLIP） l特发性胸膜特发性胸膜肺弹力纤维增生症肺弹力纤维增生症 （PPFEPPFE） 由于证据不够下列二个病由于证据不够下列二个病 理类型未被列入疾病分类理类型未被列入疾病分类: : l急性纤维素性机化性肺炎急性纤维素性机化性肺炎 l气道中心性间质性肺炎气道中心性间质性肺炎 ARJCCM 176:636,2007 ARJCCM 176:636,2007 ARJCCM 183:788,2011 Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188:733-748. ( Sept. 15, 2013) 特发性非特异性间质性肺炎（

6、iNSIP）被认为是一 个特定的临床病理实体。它具有临床进展的高度 异质性，一部分患者可进展至终末期纤维化。 对吸烟相关的间质性肺疾病的认识，包括肺气肿 合并间质纤维化（CEPF）。在临床实践中，越来 越多吸烟者的呼吸细支气管炎-间质性肺疾病是不 依靠外科肺活检能确诊。能依据临床和影像学特 征（毛玻璃样阴影和小叶中心结节）和支气管肺 泡灌洗（吸烟者的巨噬细胞和淋巴细胞缺乏的） 的基础上确诊。 特发性肺纤维化（IPF）的自然进程被公认是异质性 的。一些患者可以长时间保持稳定，其他患者呈现快 速稳定发展，还有一些 趋向于急性发作。 对慢性致纤维化性间质性肺炎IIPS（IPF与NSIP）的 “急性加

7、重（AE）”有了明确的定义和描述。 首次明确提出部分IIP患者病理难以归入现有的IIP类 型中（不能分类的IIP）。有些IIPS是难以归类，常 常因为存在混合模式的肺损伤。 人们认识到，有必要对IIPS提供一种临床分类标准。 尤其适用于不能进行肺活检，和CT扫描不能确诊的情 况。 特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症（iPPEF）被视 为一个特殊罕见类型，通常是特发性的。其他组 织学类型，如细支气管为中心的炎症和纤维化 (BCIF)，也包括在不明确定义的类型范围内。 分子标记物对于改善诊断方法和预测针对不同治 疗方法的预后是有益的。基因研究和和分子研究 可能给IIPS的诊断和分类可能带来“革命性”的

8、 进展。 对于IIPS分类的修订，主要的类型将被保留，但 是也有一些重要的变化。 首先，隐原性纤维化肺泡炎被除去，留下特发性 肺纤维化（IPF ）这一诊断作为唯一的临床术语。 第二，特发性非特异性间质性肺炎（NSIP）是现 在接受的一个独特的临床类型。 第三，主要的IIPS和罕见的IIPS以及无法分类的 情况相区别。 第四，急性纤维性机化性肺炎（AFOP），以细支 气管为中心分布的间质性肺炎（气道中心性间质 性肺炎BCIP）是确认的罕见的病理形态类型。 第五，主要IIPS类型包括慢性纤维化（IPF与 NSIP），与吸烟有关的（呼吸性细支气管炎间质 肺部疾病RB-ILD和脱屑性间质性肺炎DIP)

9、,急 性/亚急性IIP（隐源性机肺炎COP和急性间质性 肺炎AIP）。 第六，对疾病的临床表现提出分类，最后对分子 和遗传特征进行了综述。 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIPIIP） 急性急性/ /亚亚急性急性IPIP l COPCOP l AIPAIP 吸烟相关性吸烟相关性IPIP l DIPDIP l RBILDRBILD 主要的主要的IIPIIP少见的少见的IIPIIP不能分类的不能分类的IIPIIP 慢性致纤维化性慢性致纤维化性IPIP l IPFIPF l NSIPNSIP l特发性淋巴细胞特发性淋巴细胞间质性肺炎间质性肺炎 （LIPLIP） l特发性胸膜特发性胸膜肺弹力纤维

10、增生症肺弹力纤维增生症 （PPFEPPFE） 由于证据不够下列二个病由于证据不够下列二个病 理类型未被列入疾病分类理类型未被列入疾病分类: : l急性纤维素性机化性肺炎急性纤维素性机化性肺炎 l气道中心性间质性肺炎气道中心性间质性肺炎 IPF：HRCT UIPUIP型型HRCTHRCT的诊断标准的诊断标准 典型UIP型 (符合以下四项) 可能UIP型 (符合以下三项) 不符合UIP型 (符合以下任何一项) 1以胸膜下肺基底 部分布为主; 2异常网状影； 3蜂窝样改变伴或 不伴牵拉性支气管扩 张 4无不符合UIP型中 的任何一条（见第3 栏） 1胸膜下肺基底部 分布为主， 2异常网状影； 3无不

11、符合UIP型中 的任何一项（见第3 栏） 1中上肺分布为主 2病变支气管血管周围为 主 3磨玻璃影多于网状影 4大量微结节影;（两侧， 上肺叶为主） 5孤立的囊性病变（多发, 两侧分布,远离蜂窝区 6弥漫性马赛克灌注/气体 陷闭（两侧分布,累加三个 肺叶及以上） 7支气管肺段、叶实变 IPF诊断 IIP组织病理与肺CT 小结 与IIPS相关典型CT的形态表现和放射科医师在诊断和分类 中发挥了重要的作用。 基底和外周为主的蜂窝状影和牵拉性支气管扩张形成的周 边网状格局为UIP的特征。 基底和外周为主的或支气管血管周围的磨玻璃密度影，无 网状格局和牵拉性支气管扩张为NSIP的特征。 吸烟相关的肺部

12、疾病RB-ILD和DIP展示出小叶中心结节和 下叶为主磨玻璃密度影特征（经常有囊肿）。 外周的斑片状或支气管血管周围磨玻璃影，代表COP。 弥漫性肺实变和不透明的毛玻璃影为AIP的特征。 磨玻璃密度影及血管周围囊肿是所谓的LIP。 密集上叶和胸膜肺实质纤维化为IPPFE的特征。 UIP UIP NSIP RB-ILD DIP COP COP LIP AEIPF AIP 特发与继发IIP组织病理 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIPIIP） 急性急性/ /亚亚急性急性IPIP l COPCOP l AIPAIP 吸烟相关性吸烟相关性IPIP l DIPDIP l RBILDRBILD 主要

13、的主要的IIPIIP少见的少见的IIPIIP不能分类的不能分类的IIPIIP 慢性致纤维化性慢性致纤维化性IPIP l IPFIPF l NSIPNSIP l特发性淋巴细胞特发性淋巴细胞间质性肺炎间质性肺炎 （LIPLIP） l特发性胸膜特发性胸膜肺弹力纤维增生症肺弹力纤维增生症 （PPFEPPFE） 由于证据不够下列二个病由于证据不够下列二个病 理类型未被列入疾病分类理类型未被列入疾病分类: : l急性纤维素性机化性肺炎急性纤维素性机化性肺炎 l气道中心性间质性肺炎气道中心性间质性肺炎 IPPFE 女性和男性发病率相当，并且平均年龄在57岁。一半的患 者存在反复感染。 有的患者表现出家族性间

14、质性肺病病史或非特异性自身抗 体。 HRCT患者IPPFE的特点是上叶纤维化、胸膜和胸膜下肺实 质为主的特征，胸膜下密集整合阴影，上叶有牵拉性支气 管扩张，结构扭曲，和上叶体积缩小。 组织学上：胸膜及胸膜下肺纤维化。 60的患者疾病出现进展，40的患者死亡。 鉴别：家族性肺纤维化，结缔组织疾病，纤维化结节病， 慢性过敏性肺炎。 l 成年人（中位年龄成年人（中位年龄5757岁），岁）， 无性别偏向。无性别偏向。 l 约约 50%50%出现反复感染。出现反复感染。 l 有家族有家族ILDILD和非特异性自身和非特异性自身 抗体抗体。 l 6060% %患者疾病进行性进展，患者疾病进行性进展， 40

15、%40%患者患者死亡。死亡。 HRCTHRCT：胸膜胸膜增厚增厚合并牵合并牵拉拉性支性支 气管扩张，结构扭曲和上气管扩张，结构扭曲和上肺肺 叶叶容积缩小。容积缩小。 病理：病理：胸膜胸膜和胸膜下肺实质纤和胸膜下肺实质纤 维化维化。 iPPFE 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIPIIP） 急性急性/ /亚亚急性急性IPIP l COPCOP l AIPAIP 吸烟相关性吸烟相关性IPIP l DIPDIP l RBILDRBILD 主要的主要的IIPIIP少见的少见的IIPIIP不能分类的不能分类的IIPIIP 慢性致纤维化性慢性致纤维化性IPIP l IPFIPF l NSIPNSIP

16、 l特发性淋巴细胞特发性淋巴细胞间质性肺炎间质性肺炎 （LIPLIP） l特发性胸膜特发性胸膜肺弹力纤维增生症肺弹力纤维增生症 （PPFEPPFE） 由于证据不够下列二个病由于证据不够下列二个病 理类型未被列入疾病分类理类型未被列入疾病分类: : l急性纤维素性机化性肺炎急性纤维素性机化性肺炎 l气道中心性间质性肺炎气道中心性间质性肺炎 AFOP 临床表现无明显特异性。临床表现可呈急性或亚急性过程， 急性起病的AFOP患者临床表现与DAD类似，主要为进行性加重的 呼吸困难。 但两者组织病理学完全不同，DAD为弥漫性的肺泡壁充血水肿伴 有透明膜形成，正因为肺泡表面透明膜的存在，影响了肺的弥 散功

17、能，可迅速出现呼吸衰竭。 大部分AFOP 患者有明显的发热和肺部阴影，临床上易被误诊为 肺炎。 AFOP可以是特发的，也可以有继发因素如:结缔组织病、细菌感 染、病毒感染、慢性肾功能不全、长期使用药物的不良反应、 淋巴瘤、糖尿病、器官移植，也可能与环境暴露有关。 病理：病理： 肺泡腔内球形纤维素沉积同时伴有机化性肺炎，代表DAD和OP。 AFOP 是急性肺损伤的病理类型中的一种，其主要特点是肺泡腔内纤维素沉积，以 及机化的疏松结缔组织，而无弥漫性肺泡损伤(DAD)时典型的肺泡内透明膜形 成，不伴明显的嗜酸细胞浸润，无肉芽肿形成。 HRCTHRCT：双肺基底部斑片磨玻璃和实变影。 临床：临床：可

18、以特发性，也可以继发于CVD、HP、药物性反应。 临床上易被误诊为肺炎。临床医师认识到 AFOP的存在是非常重要的。 大约1/3 患者需机械通气，死亡率也较高。 糖皮质激素是主要治疗措施。 在激素减量的过程中容易复发。 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIPIIP） 急性急性/ /亚亚急性急性IPIP l COPCOP l AIPAIP 吸烟相关性吸烟相关性IPIP l DIPDIP l RBILDRBILD 主要的主要的IIPIIP少见的少见的IIPIIP不能分类的不能分类的IIPIIP 慢性致纤维化性慢性致纤维化性IPIP l IPFIPF l NSIPNSIP l特发性淋巴细胞特发性

19、淋巴细胞间质性肺炎间质性肺炎 （LIPLIP） l特发性胸膜特发性胸膜肺弹力纤维增生症肺弹力纤维增生症 （PPFEPPFE） 由于证据不够下列二个病由于证据不够下列二个病 理类型未被列入疾病分类理类型未被列入疾病分类: : l急性纤维素性机化性肺炎急性纤维素性机化性肺炎 l气道中心性间质性肺炎气道中心性间质性肺炎 家族性间质性肺炎家族性间质性肺炎(FIPs) 约2-20 的IIP是发生在密切相关的家族成员中。20的 家族性间质性肺炎（ FIPS ）与SFTPC （1 ）、 SFTPA2 （ 1 ）、TERT（ 15 ）、TERC（ 1 ） 的杂合突变相关。 散发性IPF的缺乏端粒酶突变，经常与

20、端粒缩短相关。这 表明涉及家族性疾病的途径可能促进散发性疾病的发生。 大多数（80）的FIP家庭有垂直传播并有为单一常染色 体显性遗传机制的证据，但最关键的基因还没有被确定。 家族性间质性肺炎家族性间质性肺炎 最近的全基因组连锁扫描显示，在启动子中的 MUCB基因的的共同变体与家族性和散发性IPF的发 展均有密切联系。 FIPs可以通过HRCT和肺活检与非家族性病例区别。 所有怀疑IIP的患者均应质疑有关家族史，因为这 可能会引导基因突变的搜索，以及对其他家庭成 员的管理和评估。 特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIPIIP） 急性急性/ /亚急性亚急性IPIP l COPCOP l AI

21、PAIP 吸烟相关性吸烟相关性IPIP l DIPDIP l RBILDRBILD 主要的主要的IIPIIP少见的少见的IIPIIP不能分类的不能分类的IIPIIP 慢性致纤维化性慢性致纤维化性IPIP l IPFIPF l NSIPNSIP l特发性淋巴细胞特发性淋巴细胞间质性肺炎间质性肺炎 （LIPLIP） l特发性胸膜特发性胸膜肺弹性纤维增生症肺弹性纤维增生症 （PPFEPPFE） 由于证据不够下列二个病理类由于证据不够下列二个病理类 型未被列入疾病分类型未被列入疾病分类: : l急性纤维素性机化性肺急性纤维素性机化性肺炎炎 （ AFOP)AFOP) l气道中心性间质性肺气道中心性间质性

22、肺炎炎( (BCIPBCIP) ) 1. 临床、放射或病理学资料不充分； 2. 临床、放射或病理学发现存在显著不一致： u 先前的治疗导致放射或病理学表现出现重要改变 , (如，病理证实的 DIP 随着激素治疗后表现为残留 NSIP表现) u 出现不认识的表现或已认识的表现出现了不寻常的变 异，而不能放在目前ATS/ERS分类中,(如:OP表现同时 伴有显著的纤维化) u 同一个患者出现多种 HRCT和/或病理学类型. “Unclassifiable disease” 10% of IIPs 大多数慢性IIP患者可以给出一个单一的临床-放射学-病 理诊断。然而，多种病理和/或HRCT表现可以在

23、同一病人 被发现。不同的表现可以在单个活检或多个活检点见到 （例如，一叶可见普通型间质性肺炎 UIP ，在另一叶 为NSIP） ，或病理学表现和HRCT模式不同。 在吸烟者中，多种HRCT和组织学特征可以共存，包括朗格 汉斯细胞组织细胞增生症，呼吸性细支气管炎（RB），脱 屑性间质性肺炎（DIP），肺纤维化（UIP或NSIP）和肺气 肿。 l疾病预后疾病预后：虽然ILD病因不同，临床表现各 异，但疾病预后大致可归纳如下： 自限性炎症自限性炎症 稳定性纤维化稳定性纤维化 炎症为主伴有不同程度纤维化炎症为主伴有不同程度纤维化 进行性纤维化可逐渐达到稳定状态进行性纤维化可逐渐达到稳定状态 不可终止的

24、纤维化不可终止的纤维化 l疾病和患者的特征：疾病和患者的特征： 诊断诊断 病因病因 主要的形态学异常主要的形态学异常 疾病严重程度疾病严重程度 疾病的动态改变疾病的动态改变 患者个人情况患者个人情况 Patient-specific modifiers -Age -Suspected etiology -Disease severity -Reversibility of disease MD Diagnosis -Clinical -Radiologic -Pathologic (when available) Longitudinal behaviour: “Prior history”

25、-Impact of therapy -Rate of progression (symptoms, PFTs, radiology) Group 1 Reversible Irreversible + Group 2Group 3Group 4Group 5 l处理方法：处理方法： 对于不同预后的 疾病采取不同 的临床策略： 观察：观察：自限性炎症/稳定性纤维化 积极治疗，达到目标后，维持治疗结果：积极治疗，达到目标后，维持治疗结果：炎症 为主(大部分可逆）伴有不同程度纤维化 治疗防止其进展：治疗防止其进展：进行性进展有逐渐达到稳定 状态可能的纤维化 治疗让其缓慢进展：治疗让其缓慢进展：不可

26、终止的纤维化 1可逆性可逆性/ /自限性自限性 ( (RBILD)RBILD)去除可能的原因去除可能的原因短期短期(3-6 month) (3-6 month) 观察以判断观察以判断 疾病进展疾病进展 2伴有进展危险因素的可逆性伴有进展危险因素的可逆性 疾病疾病 ( (某些某些 NSIP, DIP, COP) NSIP, DIP, COP) 积极治疗取得初始积极治疗取得初始 效果，然后合理的效果，然后合理的 长期治疗长期治疗 短期观察证实治疗有效，长期短期观察证实治疗有效，长期 观察保证治疗效果稳定。观察保证治疗效果稳定。 3伴有部分残留的稳定病变伴有部分残留的稳定病变 ( (某些某些NSIP

27、)NSIP) 维持目前状态维持目前状态长期观察评估疾病病程长期观察评估疾病病程 4具有潜在稳定可能的进展性、具有潜在稳定可能的进展性、 不可逆病变不可逆病变( (某些某些 f f- -NSIP)NSIP) 预防进展预防进展长期观察评估疾病病程长期观察评估疾病病程 5即使积极治疗，仍呈不可逆、即使积极治疗，仍呈不可逆、 进行性进展的病变进行性进展的病变( IPF,( IPF,某某 些些f-f-NSIP)NSIP) 延缓疾病进展延缓疾病进展长期观察评估疾病病程，判定长期观察评估疾病病程，判定 肺移植或有效辅助治疗方法肺移植或有效辅助治疗方法 肺泡上皮细胞来源肺泡上皮细胞来源炎性细胞来源炎性细胞来源

28、 表面活性物质相关蛋白表面活性物质相关蛋白 SP-A SP-D 趋化因子和细胞因子趋化因子和细胞因子 CCL2 (MCP-1) CCL3 (MIP-1a) CCL18 (MIP-4) ITAC/CXCL-11 TNF 粘液相关抗原粘液相关抗原 KL-6/MUC1,5 抗氧化酶抗氧化酶 Glutathione Clara细胞蛋白细胞蛋白 CC16 胶原肽类胶原肽类/ ECM Type III procollagen peptide MMPs (7 - 9) proMMP- 7 TIMP 1-2 其它肺上皮标志物其它肺上皮标志物 CK-19 Ca 19-9 SLX YKL-40 (?) 单核巨噬细

29、胞激活标志物单核巨噬细胞激活标志物 ACE Neopterin YKL-40 LDH b-glucuronidase T细胞激活标志物细胞激活标志物 sIL-2R 纤维细胞（纤维细胞（Fibrocytes） 诊断 患者易感基因 端粒酶逆转录酶（TERT）基因突变 黏蛋白5B（MUC5B）等位基因突变 诊断标记物 SP-A、D，MMP-1、7，KL-6、YKL-40等 疾病活动性 KL-6、CCL18 预后 SP-A、D，MMP-7，KL-6、YKL-40、CCL18等 多学科多学科诊断（诊断（MDDMDD） 每种类型IIP的组织学或CT表现都被链接到一个特定的特 发性临床综合征。因为每种类型的

30、组织学或影像学模式可 能与胶原血管疾病，过敏性肺炎，药物毒性，或吸入粉尘 （如石棉）相关，因此，必须排除这些原因后才能被定义 为特发性。因此，临床医生在确定肺损伤这些原因中起关 键作用。尤其是排除胶原血管性疾病可能需要广泛的临床 和血清学评估。 对于放射科医生和病理学家的最重要的任务是要区分开 UIP和其他类型的IIP，因为UIP的生存率大幅减少。 多学科多学科诊断（诊断（MDDMDD） 多学科方法并不否定需要肺活检和肺活检 在IIPS类型在诊断上的价值。然而，良好 的多学科方法可以确定何时需要活检时， 何时肺活检能避免其并发症，尤其是对UIP 的评价。 仔细的多学科审查将导致不同于最初的组

31、织病理学上的诊断。 IIP诊断的评价很大部分是依赖于医生的经 验和多学科会议搜集的临床数据。 l 20132013年年新分类新分类从病理学角度分为：主要的从病理学角度分为：主要的IIPIIP、少见的、少见的IIPIIP和不能和不能 分类的分类的IIPIIP三大类，并增加了新的临床病理类型。三大类，并增加了新的临床病理类型。 l 除了病理分型外，还提出了临床分型，并提出了根据临床行为特除了病理分型外，还提出了临床分型，并提出了根据临床行为特 征进行不同策略的治疗方案。征进行不同策略的治疗方案。 l 分子生物学标记物检测可能对分子生物学标记物检测可能对IIPIIP诊断、鉴别诊断、疾病活动程度诊断、

32、鉴别诊断、疾病活动程度 判断、治疗反应和预后判断具有重要意义，但目前尚未找到合适判断、治疗反应和预后判断具有重要意义，但目前尚未找到合适 的指标，是今后研究方向。的指标，是今后研究方向。 ILD分类 IIP组织病理与肺CT 小结 与IIPS相关典型CT的形态表现和放射科医师在诊断和分类 中发挥了重要的作用。 基底和外周为主的蜂窝状影和牵拉性支气管扩张形成的周 边网状格局为UIP的特征。 基底和外周为主的或支气管血管周围的磨玻璃密度影，无 网状格局和牵拉性支气管扩张为NSIP的特征。 吸烟相关的肺部疾病RB-ILD和DIP展示出小叶中心结节和 下叶为主磨玻璃密度影特征（经常有囊肿）。 外周的斑片状或支气管血管周围磨玻璃影，代表COP。 弥漫性肺实变和不透明的毛玻璃影为AIP的特征。 磨玻璃密度影及血管周围囊肿是所谓的LIP。 密集上叶和胸膜肺实质纤维化为IPPFE的特征。 病理：病理： 肺泡腔内球形纤维素沉积同时伴有机化性肺炎，代表DAD和OP。 AFOP 是急性肺损伤的病理类型中的一种，其主要特点是肺泡腔内纤维素沉积，以 及机化的疏松结缔组织，而无弥漫性肺泡损伤(DAD)时典型的肺泡内透明膜形 成，不伴明显的嗜酸细胞浸润，无肉芽肿形成。 HRCTHRCT：双肺基底部斑片磨玻璃