第十六章抗癫痫药和抗惊厥药

1、 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 第十六章第十六章 +惊厥是指全身惊厥是指全身 或局部成群骨骼或局部成群骨骼 肌非自主的抽动肌非自主的抽动 或强烈收缩，常或强烈收缩，常 可引起关节运动，可引起关节运动， 收缩表现为收缩表现为 ， 发生发生， 可能是由于运动可能是由于运动 神经元的异常放神经元的异常放 电所致电所致 +癫痫是由多种病因引起癫痫是由多种病因引起 的慢性脑部疾患。是一组的慢性脑部疾患。是一组 疾病和综合症，以脑部神疾病和综合症，以脑部神 经系统反复突然过度放电经系统反复突然过度放电 所致的间歇性中枢神经系所致的间歇性中枢神经系 统功能失调为特征，是一统功能失调为特征，是一 种种

2、，并反复发，并反复发 作的作的 。具有发。具有发 作性、反复性和自然缓解作性、反复性和自然缓解 性等特征性等特征 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 “羊角疯羊角疯”、“羊癫羊癫 疯疯”、“猪头疯猪头疯”、 “迷痰疯迷痰疯”、“羊癲羊癲 疯疯” 一、概一、概 述述 癫痫是一类慢性、反复性、突然性发作的大脑局部神癫痫是一类慢性、反复性、突然性发作的大脑局部神 经细胞异常兴奋所致机能失调，其特征为脑神经元的经细胞异常兴奋所致机能失调，其特征为脑神经元的 突发性异常高频率放电并向周围扩散。临床表现为运突发性异常高频率放电并向周围扩散。临床表现为运 动、感觉，意识和植物神经功能紊乱的症状动、感觉，意识和植

3、物神经功能紊乱的症状 正常脑细胞正常脑细胞 异常高频放电异常高频放电 病灶病灶 癫痫的分类癫痫的分类 大发作：高幅棘慢波或棘波大发作：高幅棘慢波或棘波 小发作：小发作：3Hz/S高幅左右对称高幅左右对称 同步化棘波同步化棘波 2有关癫痫本质的研究有关癫痫本质的研究 病因病因 原发性癫痫原发性癫痫 继发性癫痫继发性癫痫 感染感染 肿瘤肿瘤 脑损伤脑损伤-瘢痕瘢痕 遗传遗传 癫痫病灶高频和同步放电的癫痫病灶高频和同步放电的 起因至今却没有令人满意的解释。起因至今却没有令人满意的解释。 局部的生化变化、缺血、脆弱的局部的生化变化、缺血、脆弱的 细胞抑制系统的消失均是可能的细胞抑制系统的消失均是可能的

4、 机制。机制。 现在认为：中枢递质现在认为：中枢递质Glu 与与 GABA 也与癫痫放电也与癫痫放电 有关。有关。 Glu与与GABA很可能是作用于同一很可能是作用于同一 受体的一对内源性调节物质，共同受体的一对内源性调节物质，共同 控制机体精神运动等活动，觉醒时控制机体精神运动等活动，觉醒时 Glu ，GABA ；睡眠时则相反。；睡眠时则相反。 脑室内注射脑室内注射Glu可致惊厥，而癫痫可致惊厥，而癫痫 病人皮层病人皮层GABA ，所以，所以Glu与与 GABA可能参与了癫痫放电的调节，可能参与了癫痫放电的调节， 并与药物作用机制有关。并与药物作用机制有关。 3、抗癫痫药作用机制、抗癫痫药作

5、用机制 增加脑内增加脑内-GABA能的递质系统能的递质系统 阻断钠通道阻断钠通道 抑制钙通道抑制钙通道 药物作用药物作用 抑制放电抑制放电 稳定膜、抑制放电扩散（主要的）稳定膜、抑制放电扩散（主要的） 抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自）发展较慢，自1912年发现苯年发现苯 巴比妥后，直到巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应年才发现苯妥英。两种传统药物一直应 用至今。用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多余年，又合成了很多 新的药物，仍停留在对症治疗水平。新的药物，仍停留在对症治疗水平。 苯妥英钠

6、苯妥英钠 (Phenytoin sodium) 作用与用途作用与用途 苯苯 ()神经末梢对神经末梢对GABA摄取摄取 妥妥 ()GABA受体，使增生受体，使增生 GABA作用增强作用增强 英英 ()Na+ Na+内流减少内流减少 钠钠 ()Ca2+ Ca2+内流减少内流减少 膜稳定作用膜稳定作用 ()K+ K+外流减少外流减少 延长延长APD与与ERP ()异常高频放电和扩散异常高频放电和扩散 神经无兴奋下降神经无兴奋下降 抗癫痫抗癫痫 ()心肌兴奋性降低心肌兴奋性降低 抗外周神经痛抗外周神经痛 抗心律失常抗心律失常 抗癫痫作用特点：抗癫痫作用特点： B选择性好，不引起广泛的中枢神经系统抑制；

7、选择性好，不引起广泛的中枢神经系统抑制； B无催眠作用无催眠作用 B不影响病人的精神活动不影响病人的精神活动 B不影响小儿的智力发育不影响小儿的智力发育 应用：应用： B大发作：首选大发作：首选 B神经运动性发作：首选神经运动性发作：首选 B单纯性局限性发作：首选单纯性局限性发作：首选 B小发作：无效，甚至可诱发或加重病情小发作：无效，甚至可诱发或加重病情 静脉注射可用于癫痫持续状态。但静脉注射可用于癫痫持续状态。但 应注意：即使采用静脉注射，起效应注意：即使采用静脉注射，起效 也很慢。注射速度要慢，以免引起也很慢。注射速度要慢，以免引起 急性心脏毒性，而致心跳骤停急性心脏毒性，而致心跳骤停。

8、 体内过程体内过程 1.口服吸收慢而不规则，达峰时间可口服吸收慢而不规则，达峰时间可 早于早于3h，也可晚于，也可晚于12h，个体差异明，个体差异明 显显 消除速率与血浆浓度有密切关系：消除速率与血浆浓度有密切关系： 10ug/ml-一级动力学，一级动力学，t1/2624h 10ug/ml-零级动力学，零级动力学，t1/220 60 h 2.不宜肌注，癫痫持续状态时可静脉不宜肌注，癫痫持续状态时可静脉 注射注射 3.最好在最好在下下 不良反应不良反应 ，一般血药浓度，一般血药浓度10 g/ml 时能有效地控制大发作，但在时能有效地控制大发作，但在20 g/ml 时即可出现毒性反应时即可出现毒性

9、反应 1.1.急性毒性反应急性毒性反应 刺激性强刺激性强: : 口服恶心、呕吐、上腹部口服恶心、呕吐、上腹部 疼痛、食欲减退、静脉给药致静脉炎疼痛、食欲减退、静脉给药致静脉炎 神经系统中毒：神经系统中毒：小脑功能失调症如眼小脑功能失调症如眼 球震颤、运动障碍、共济失调及复视、严重球震颤、运动障碍、共济失调及复视、严重 昏迷或精神错乱昏迷或精神错乱 （10ug/ml 有效控制）有效控制） 20ug/ml 眩晕、复视、共济失调眩晕、复视、共济失调 40ug/ml 精神错乱精神错乱 50ug/ml 昏睡、昏迷昏睡、昏迷 2 2、过敏反应、过敏反应 粒细胞减少粒细胞减少 血小板下降血小板下降 皮疹皮疹

10、 药热瘙痒药热瘙痒 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 (1)(1)牙龈增生：影响美观牙龈增生：影响美观 3 3、慢性中毒反应、慢性中毒反应 (2)(2)骨骼系统反应：小儿佝偻病骨骼系统反应：小儿佝偻病 成人软骨病成人软骨病 (3)(3)贫血：巨幼细胞贫血贫血：巨幼细胞贫血 抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶 补甲酰四氢叶酸。补甲酰四氢叶酸。 孕妇慎用！孕妇慎用！ 4 4、致畸、致畸 腭裂腭裂 卡马西平卡马西平 （Carbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪） 药理作用药理作用 1、抗惊厥、抗癫痫、抗惊厥、抗癫痫 阻止阻止Na 通道， 通道， 抑制癫痫灶及其周围神经元的放电抑制癫痫灶及其周围神

11、经元的放电 2、抗神经性疼痛、抗神经性疼痛 3、抗躁狂、抗躁狂-抑郁症抑郁症 能增强中枢的去甲能增强中枢的去甲 肾上腺素活性肾上腺素活性 4、抗中枢性尿崩症、抗中枢性尿崩症 促进促进ADH的分泌或的分泌或 提高效应器对提高效应器对ADH的敏感性的敏感性 临床应用临床应用 1、抗癫痫、抗癫痫 2、三叉神经痛和舌咽神经痛、三叉神经痛和舌咽神经痛 大发作和局限性发作大发作和局限性发作首选首选 复合性局限性发作复合性局限性发作有效有效 小发作小发作有效有效 疗效优于苯妥英钠疗效优于苯妥英钠 3、中枢性尿崩症、中枢性尿崩症 4、躁狂、躁狂-抑郁症及酒精癖的戒断综抑郁症及酒精癖的戒断综 合症合症 不良反应

12、不良反应 1、常见中枢神经系统反应：视力模、常见中枢神经系统反应：视力模 糊，复视，眼球震颤。糊，复视，眼球震颤。 2、水钠潴留、水钠潴留 3、少见的变态反应：中毒性表皮坏、少见的变态反应：中毒性表皮坏 死溶解症、皮疹、麻疹等。死溶解症、皮疹、麻疹等。 用药早期可见头昏、眩晕、恶心、呕用药早期可见头昏、眩晕、恶心、呕 吐和共济失调；一周左右消退吐和共济失调；一周左右消退 严重：骨髓抑制、肝损害严重：骨髓抑制、肝损害 苯巴比妥苯巴比妥 药理作用药理作用 2、高浓度阻断钠和钙通道、高浓度阻断钠和钙通道 1、抑制病灶异常放电，抑制放电扩散、抑制病灶异常放电，抑制放电扩散 4、阻断突触前膜对钙的摄取、

13、阻断突触前膜对钙的摄取 N递质递质 释放释放 5、抑制突触后膜，减少兴奋性递质引起、抑制突触后膜，减少兴奋性递质引起 的反应的反应 3、增强、增强GABA的抑制效应的抑制效应 临床应用临床应用 C各型癫痫都有效，对小发作效差各型癫痫都有效，对小发作效差 C持续状态持续状态iv iv （ iviv戊巴比妥钠）戊巴比妥钠） C优点：优点： N缺点：缺点： 起效快、疗效好、毒性小、价廉起效快、疗效好、毒性小、价廉 中枢抑制作用明显，不作为首选中枢抑制作用明显，不作为首选 扑米酮扑米酮 C除小发作以外的所有各型癫痫除小发作以外的所有各型癫痫 C对局限性发作和大发作的疗效优对局限性发作和大发作的疗效优

14、于苯巴比妥，但疗效不及卡马西于苯巴比妥，但疗效不及卡马西 平和苯妥英钠，仅用于其它药物平和苯妥英钠，仅用于其它药物 无效的患者无效的患者 C不良反应与苯巴比妥相同不良反应与苯巴比妥相同 C抗癫痫作用与阻断抗癫痫作用与阻断Ca2+通道有关通道有关 乙琥胺乙琥胺 C只对失神性小发作有效，为首选药，只对失神性小发作有效，为首选药， 对其它类型的癫痫无效对其它类型的癫痫无效 C副作用较少，表现为眩晕、再障、副作用较少，表现为眩晕、再障、 嗜睡、胃肠道反应、粒细胞减少嗜睡、胃肠道反应、粒细胞减少 丙戊酸钠丙戊酸钠 1）增加脑内）增加脑内GABA的含量（抑的含量（抑 制制GABA转氨酶的活性，提高转氨酶的

15、活性，提高 谷氨酸脱羧酶活性）谷氨酸脱羧酶活性） 药理作用药理作用 2）抑制）抑制Na 通道的活性 通道的活性 3）抑制）抑制Ca2+通道的活性通道的活性 C广谱抗癫痫药，对各种癫痫均有广谱抗癫痫药，对各种癫痫均有 不同程度的疗效，对大发作的疗效不同程度的疗效，对大发作的疗效 不如苯巴比妥和苯妥因钠；对小发不如苯巴比妥和苯妥因钠；对小发 作的疗效优于乙琥胺；对精神运动作的疗效优于乙琥胺；对精神运动 性发作的效力与卡马西平相似性发作的效力与卡马西平相似 临床应用临床应用 不良反应不良反应 N40%用药患者有无症状性肝功异常，用药患者有无症状性肝功异常， 12岁以下儿童易发致死性肝损害，岁以下儿童

16、易发致死性肝损害，10 岁以上耐受较好岁以上耐受较好 苯二氮卓类苯二氮卓类 C 地西泮：控制癫痫持续状态的首选地西泮：控制癫痫持续状态的首选 药之一。静脉注射见效快，安全。宜缓药之一。静脉注射见效快，安全。宜缓 慢注射慢注射 C硝西泮：对肌阵挛性癫痫，不典型小硝西泮：对肌阵挛性癫痫，不典型小 发作和婴儿痉挛有较好的疗效发作和婴儿痉挛有较好的疗效 C氯硝西泮：对各型癫痫均有效，尤以氯硝西泮：对各型癫痫均有效，尤以 对失神性小发作、肌阵挛性发作和不典对失神性小发作、肌阵挛性发作和不典 型小发作为佳型小发作为佳 拉莫三嗪拉莫三嗪 C抑制电压依赖性钠离子通道，防抑制电压依赖性钠离子通道，防 止异常放电

17、止异常放电 药理作用药理作用 C稳定突触前膜，阻止兴奋性递质稳定突触前膜，阻止兴奋性递质 释放释放 C抑制电压门控性钙通道抑制电压门控性钙通道 C广谱的抗癫痫药：广谱的抗癫痫药： 与其他药联用用于难治癫痫与其他药联用用于难治癫痫 儿童癫痫的一线治疗药物儿童癫痫的一线治疗药物 较少，主要有皮疹，发生率较高，个较少，主要有皮疹，发生率较高，个 别患者出现严重的、致命危险的皮疹别患者出现严重的、致命危险的皮疹 即重型多形红斑和中毒性上皮坏死即重型多形红斑和中毒性上皮坏死 临床作用临床作用 不良反应不良反应 托吡酯托吡酯 C阻断钠离子通道阻断钠离子通道 C增加增加氨基丁酸氨基丁酸A受体的活性受体的活性

18、 C阻断阻断AMPA亚型受体抑制谷氨酸介导亚型受体抑制谷氨酸介导 的兴奋作用的兴奋作用 药理作用药理作用 C多种类型癫痫，如成人及儿童的部多种类型癫痫，如成人及儿童的部 分性和全身性发作。难治性癫痫的辅分性和全身性发作。难治性癫痫的辅 助用药。助用药。 N肾结石肾结石 临床作用临床作用 不良反应不良反应 安全性高安全性高 1. 1.主要主要 根据癫根据癫 痫类型痫类型, , 药物的药物的 疗效和疗效和 不良反不良反 应来决应来决 定定 抗癫痫药的用药原则抗癫痫药的用药原则 控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药 消除局限性发作，卡马西平是主药消除局限性发作，卡马西平是主药 小发作选乙琥胺，持续状态推安定小发作选乙琥胺，持续状态推安定 2.2.抗癫痫药有效剂量个体差异大抗癫痫药有效剂量个体差异大, ,故剂量故剂量 应个体化，从最小治疗量给药，逐渐调整应个体化，从最小治疗量给药，逐渐调整 剂量至控制发作为限。剂量至控制发作为限。 3.3.开始需单独用药，无效时考虑联合用药，开始需单独用药，无效时考虑联合用药，