中药新药临床药学论文

1、、撰写要点 1品种研究概况简介品种基本情况，包括药品名称、申请注册类别、处方来源。明确处方药味组成、制成总量、剂型、规格、拟定的功能主治和 用法用量等。明确日服或日用剂量。改剂型的品种还需说明其日服用原料药量是否与原剂型一致。法半明确处方药味是否为饮片， 炮制品应明确炮制品规格， 并规范撰 写，如半夏制需要根据处方实际所用的炮制规格明确为姜半夏、 夏还是清半夏 ; 元胡规范为延胡索等。处方中含有毒性药材的， 明确其日服用饮片量， 并说明是否超出 法定标准规定。处方中含有源于濒危野生动植物药材的， 应说明药材是否有合法 使用证明，并提供资源可持续利用情况的报告。2立题依据对于中药复方 6 类新药

2、，应明确处方来源于经验方 还是科研方等，说明出处，说明是否提供了依据。说明其临床使用和研究情况等，阐明立题依据。申请 5类有效部位制剂的品种， 尤其应关注立题依据的确定是否 有充分的研究依据，进行了哪些筛选比较研究工作 ; 有效部位的含量 应采用专属性强的测定方法进行研究是否达到了 5 类药的基本要求 等。改剂型的品种，应特别关注改剂型的立题依据是否成立 ?针对法 规要求对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请， 应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性， 且与原剂型比较有 明显的临床应用优势进行了哪些研究工作， 能否说明改剂型的科学合 理性，是否较原剂型具

3、有优势 ?改剂型的立题依据是否有充分依据。3剂型选择及规格的确定依据简述剂型选择确定的合理性依据。说明针对剂型选择进行的相关研究工作， 必要时进行充分的比较 研究。如选择肠溶胶囊片， 需要提供选择肠溶给药的必要性合理性试验 依据，与口服给药进行的比较研究，结果如何。结合适应证特点，说明该剂型是否符合临床需要 ?结合药理毒理 试验结果、溶出度考察结果等综合考虑剂型确定的合理性。提供药品规格的确定依据，并评价其合理性。4制备工艺及研究内容简述原料的前处理明确药材饮片前处理 的方法和条件，明确炮制规格。简述辅料及所用材料的处理处理方法和条件。制备工艺明确研究确定的制备工艺。重点说明制备工艺路线确定的

4、合理性及依据。工艺路线的确定主要应以保证药物的有效性和安全性为目标， 时考虑大生产的可行性。临床可从处方药味所含成分的理化性质、 药效学比较研究结果、 应用背景及文献资料等方面综合考虑确定。因决定药品有效性和安全性的物质基础主要与制备工艺有关，以，工艺的合理性尤为重要，这是申请临床阶段研究与评价的重点。工艺中采用特殊的提取、纯化方法的，应说明，并提供使用的必 要性和合理性依据。如复方制剂采用大孔吸附树脂纯化工艺的，由于复方制剂成分复 杂，难以说明上柱前后物质基础的变化情况， 往往难以提供充分的依 据说明其必要性和合理性，所以建议审慎选择。在工艺路线合理性前提下，应明确各工序的工艺条件和工艺参数

5、 确定的依据，分别说明提取、分离纯化、浓缩与干燥等工艺参数确定 的考察指标、试验方法与结果。重点说明试验方法、考察指标及确定依据、对哪些工艺参数进行 了考察筛选、采用什么方法进行分析、试验结果如何、确定的工艺参 数是什么。并并阐述采用确定的工艺参数条件进行的验证试验结果。说明各工序考察指标的转移率，评价工艺的合理性。简述制剂成型工艺研究概况。明确制剂处方。明确成型所用提取物等理化性质考察结果、所用辅料的种类和用 量及其选择确定的试验依据，说明辅料选择的必要性和合理性。特殊辅料还需明确其用量的安全性依据。说明根据剂型特点进行了哪些研究考察，结果如何等。中试或规模放大研究简述中试或规模放大研究的结

6、果和质量检 验结果，包括批次、生产规模、投料量、主要中间产物得量及得率、成品量和成品率。说明所用药材饮片的含量测定结果， 以及含量测定指标的转移率。特别应注意中试研究规模不要拘泥于一般所说的1000 个制剂单 位的 10 倍投料量，而应该根据品种具体情况，进行充分的规模放大 研究，达到商业化生产可行性的目的。否则，会给申请生产带来较大风险。需要说明的是建议对中试或放大规模的工艺条件与实验室工艺 之间的变化进行说明， 并对工艺的合理性和大生产的可行性进行评价。5质量研究和质量标准原料药、辅料的质量标准及来源原料药 包括处方投料用药材、提取物、有效成分或部位等。说明原料药、辅料的法定标准出处、检验

7、结果。简述原料药质量标准中已建立的质量控制项目及限度。无法定标准的药材或辅料，说明是否按照相关要求进行了研究， 并按法规进行申报，说明是否建立了质量标准。中间体质量标准若建立了中间体的质量标准， 简述其主要检测项 目。制剂质量标准简述制剂质量标准的内容， 说明未列入质量标准的 研究工作。按以下顺序对制剂质量标准的内容进行说明和评价。鉴别简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果。包括鉴别药味、所采用的鉴别方法、对照药材和或对照品、阴性 对照结果等，评价方法是否具有专属性。简述未列入质量标准药味的研究情况， 说明不列入标准正文的理 由。如本品处方含有 6 味药，采用法建立了丹参对照药材、 人参人参

8、 皂苷R 1、R、R 1、黄芩黄芩苷、当归对照药材的鉴别项，彩色照片 中色谱斑点清晰，阴性无干扰。对方中党参、 山药以对照药材为对照进行了鉴别研究， 结果党参 的鉴别存在阴性干扰， 样品中山药的色谱斑点不明显， 故暂不列入质 量标准正文。检查说明检查项目、方法及限度。说明按药典制剂通则项下要求检验是否符合要求， 是否根据剂型 需要建立相应的检查项目。说明是否建立了与安全性有关的检查项目如毒性成分限量检查、 重金属有害元素检查、有机溶剂残留量及大孔树脂残留物检查等。评价方法及限度是否符合要求。如对重金属中国药典 2010年版附录第二法、砷盐中国药典 2010 年版附录第一法进行了检查，结果重金属

9、含量小于 10，砷盐小于 2， 未列入标准正文。含量测定明确质量标准中研究建立的含测方法、 测定指标及限度， 说明方法学考察的结果，简述样品含测的批次和结果，计算转移率， 评价含测指标、方法及含量限度幅度确定的合理性。另外，应说明不同工艺路线的药味是否分别进行了定量控制方法 的研究，说明研究情况质量标准的提高完善工作可以分不同的注册阶段进行。有效部位制剂应注意需要采用专属性强的含量测定方法进行研 究考察，以确定有效部位的含量达到 50 以上，而不一定将该专属性 方法列入标准， 列入标准的含量测定方法可以是较为简便的方法， 但 需要研究说明其可行性。说明对照品的来源及纯度， 非法定来源的对照品尚

10、需简述结构确 证的研究结果。6检验报告说明自检样品的批次、批号、检查结果，是否符合 标准规定。评价拟定的质量标准的合理性和可控性。7稳定性考察简述稳定性研究方法和考察结果。说明试验方法、条件及内包装 ; 明确考察的样品批次、规模、指 标及选择依据、时间、测定方法和结果。评价稳定性方法和结果是否充分支持包装材料、 贮藏条件及有效 期的确定，评价样品的稳定性。8直接接触药品的包装材料或容器选择简述直接接触药品的包 装材料或容器以下简称包材的选择依据、 来源和执行的质量标准、 注 册证; 针对所选用包材而进行的支持性研究情况。从目前的申报资料来看，这方面的研究还比较薄弱。建议关注内包材的合法来源，

11、单剂量多剂量包装的合理性及特殊 剂型的包材相容性等。9综合分析与评价通过对立题依据、剂型选择、工艺路线确定和工艺研究、原辅料质量、质量控制研究、稳定性考察、内包材选择 等研究考察结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、 药理毒理研究结果及相关文献等， 分析药学 研究结果与药品的安全性、 有效性之间的相关性， 评价工艺的合理性 和可行性、质量可控性及质量稳定性。二、思考和建议本文结合目前对中药新药申请临床阶段药学方面 研究与评价的重点， 提出对药学综述资料的撰写建议， 旨在提供一种 资料整理和撰写的思路，不是某种固化的模板。保证药品安全、有效、质量可控是研究和评价的基本原则，

12、而条 理清晰、内容完整、表达规范的资料，有助于对品种进行整体把握和 评价。由于不同品种有着不同的研究背景和特点， 因此，建议遵循具体 问题具体分析的原则，根据具体品种的需要，结合实际研究工作，撰 写好药学研究综述资料。同时，通过撰写研究综述，及时发现问题、解决问题，规避潜在 的风险。作者马秀璟张永文阳长明单位国家食品药品监督管理总局药品审评中心本 word 为可编辑版本，以下内容若不需要请删除后使用，谢谢您的理解 篇一：重症肺炎的诊断标准及治疗重症肺炎【概述】肺炎是严重危害人类健康的一种疾病，占感染性疾病中死亡率之首，在人类总死亡率中排第 56 位。重症肺炎除具有肺炎常见呼吸系统症状外 , 尚

13、有呼吸衰竭和其他系统 明显受累的表现 , 既可发生于社区获得性肺炎 （community -acquired pneumonia, CAP）, 亦可发 生于医院获得性肺炎 （hos pi tai acquired pn eumo nia, HAP）。在HAP中以重症监护病房（in te nsive care unit ,ICU）内获得的肺炎、 呼吸机相关肺炎（ventilator associated pneumonia ,VAP）和健康护 理（医疗）相关性肺炎（health care -associated pneumonia ,HCAP更为常见。免疫抑制宿主发 生的肺炎亦常包括其中。 重症

14、肺炎死亡率高，在过去的几十年中已成为一个独立的临床综合 征，在流行病学、风险因素和结局方面有其独特的特征，需要一个独特的临床处理路径和初始的抗生素治疗。重症肺炎患者可从ICU综合治疗中获益。临床各科都可能会遇到重症肺炎 患者。在急诊科门诊最常遇到的是社区获得性重症肺炎。本章重点介绍重症社区获得性肺炎。对重症院内获得性肺炎只做简要介绍。【诊断】首先需明确肺炎的诊断。 CAP 是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质 ） 炎症 ,包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的 肺炎。简单地讲 ,是住院 48 小时以内及住院前出现的肺部炎症。 CAP 临床诊断依据包括 :

15、 新近出现的咳嗽、咳痰,或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。发热。 肺实变体征和（或）湿性啰音。WBC 1099 X 10 / L或重症肺炎通常被认为是需要收入ICU的肺炎。关于重症肺炎尚未有公需要机械通气 ; 。次要标准 : 呼吸认的定义。在中华医学会呼吸病学分会公布的 CAP 诊断和治疗指南中将下列症征列为重症 肺炎的表现：意识障碍；呼吸频率30次/minPaO25d、机械通气4d）和存在高危因 素者 , 即使不完全符合重症肺炎规定标准 , 亦视为重症。美国胸科学会 （ATS） 2001 年对重症肺炎的诊断标准：主要诊断标准 入院48h内肺部病变扩大 50%;砂尿（每日1

16、77卩mol/L（ 2mg/dl） 频率30次/min;社区获得性肺炎治 需要创伤性呼吸频PaO2/FiO2 2007年ATS和美国感染病学会（IDSA）制订了新的 疗指南，对重症社区获得性肺炎的诊断标准进行了新的修正。主要标准： 机械通气 需要应用升压药物的脓毒性血症休克。 次要标准包括：率30次/min; 氧合指数（PaO2/FiO2） 20 mg/dL） 白细胞减少症（WBC计数v 4X 109 /L） 血小板减少症（血小板计数v100 X 10gL） 体温降低（中心体温v 36 C） 低血压需要液体复苏。符合 1 条主要标准，或至少 3项次要标准可诊断。重症医院获得性肺炎（SHAF）的

17、定义与SCAP相近。2005年ATS和美国感染病学会（IDSA） 制订了成人HAP VAP HCAP处理指南。指南中界定了 HCAP的病人范围：在90d内因急 性感染曾住院2d;居住在医疗护理机构；最近接受过静脉抗生素治疗、化疗或者30d内有感染伤口治疗；住过一家医院或进行过透析治疗。因为HCAP患者往往需要应用针对多重耐药（MDR）病原菌的抗菌药物治疗，故将其列入HAP和VAP的范畴内。吸系统症状外，可在短时间内出现意识障碍、 休克、肾功能不全、 现。少部分病人甚至可没有典型的呼吸系统症状， 容易引起误诊。 步恶化，最终达到重症肺炎的标准。在急诊门诊遇到的主要是重症 患者。重症 CAP 的最

18、常见的致病病原体有：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、革兰 氏阴性杆菌、流感嗜血杆菌等，其临床表现简述如下：肺炎链球菌为重症 CAP最常见的病原体，占30%70%。呼吸系统防御功能损伤（酒 精中毒、抽搐和昏迷）可是咽喉部大量含有肺炎链球菌的分泌物吸入到下呼吸道。 病毒感染 和吸烟可造成纤毛运动受损， 导致局部防御功能下降。 充血性心衰也为细菌性肺炎的先兆因【临床表现】重症肺炎可急性起病，部分病人除了发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼 肝功能不全等其他系统表 也可起病时较轻，病情逐CAP患者，部分是HCA P素。脾切除或脾功能亢进的病人可发生暴发性的肺炎链球菌肺炎。 多发性骨髓瘤、 低丙种球 蛋白

19、血症或慢性淋巴细胞白血病等疾病均为肺炎链球菌感染的重要危险因素。 典型的肺炎链 球菌肺炎表现为肺实变、寒战，体温大于39.4 C,多汗和胸膜痛疼，多见于原先健康的年轻 人。而老年人中肺炎链球菌的临床表现隐匿， 常缺乏典型的临床症状和体征。 典型的肺炎链 球菌肺炎的胸部X线表现为肺叶、肺段的实变。肺叶、肺段的实变的病人易合并菌血症。肺 炎链球菌合并菌血症的死亡率为30%70%，比无菌血症者高 9 倍。金葡菌肺炎 为重症CAP的一个重要病原体。 在流行性感冒时期，CAP中金葡菌的发 生率可高达 25%，约 50%的病例有某种基础疾病的存在。呼吸困难和低氧血症较普遍， 死亡率为64%。胸部X线检查常

20、见密度增高的实变影。常出现空腔，可见肺气囊，病变变化较快，常伴发肺脓肿和脓胸。 MRSA（耐甲氧西林金葡菌）为 CAP中较少见的病原菌，但一旦明确 诊断，则应选用万古霉素治疗。革兰氏阴性菌 CAP重症CAP中革兰氏阴性菌感染约占 20%,病原菌包括肺炎克雷白 杆菌、不动感菌属、变形杆菌和沙雷菌属等。肺炎克雷白杆菌所致的CAP约占1%5%,但其临床过程较为危重。 易发生于酗酒者、 慢性呼吸系统疾病病人和衰弱者， 表现为明显的中 毒症状。胸部 X 线的典型表现为右上叶的浓密浸润阴影、边缘清楚，早期可有脓肿的形成。 死亡率高达 40%50%。非典型病原体 在CAP中非典型病原体所致者占 3%40%。

21、大多数研究显示肺炎支原 体在非典型病原体所致 CAP中占首位，在成人中占 2%30%,肺炎衣原体占6%22%,嗜肺军团菌占2%15%。但是肺炎衣原体感染所致的CAP,其临床表现相对较轻，死亡率较低。肺炎衣原体可表现为咽痛、声嘶、头痛等重要的非肺部症状，其他可有鼻窦炎、 气道反应性疾病及脓胸。 肺炎衣原体可与其他病原菌发生共同感染, 特 别是肺炎链球菌。 老年人肺炎衣原体肺炎的症状较重, 有时可为致死性的。 肺炎衣原体培养、 DNA检测、PCR血清学（微荧光免疫抗体检测）可提示肺炎衣原体感染的存在。军团菌肺 炎占重症CAP病例的12%23%,仅次于肺炎链球菌，多见于男性、年迈、体衰和抽烟者， 原

22、患有心肺疾病、 糖尿病和肾功能衰竭者患军团菌肺炎的危险性增加。 军团菌肺炎的潜伏期 为 210 天。病人有短暂的不适、发热、寒战和间断的干咳。肌痛常很明显,胸痛的发生率 为 33%,呼吸困难为 60%。胃肠道症状表现显著,恶心和腹痛多见, 病人还有肺外症状, 急性的精神神志变化、急性肾功能衰竭和黄疸等。 炎、心包炎、肾小球肾炎、血栓性血小板减少性紫癜。 助于军团菌肺炎的诊断和鉴别诊断。 叶或肺段状分布或弥漫性肺浸润。 的病人可发生进行性呼吸衰竭,约33%的病人有腹泻。不少偶有横纹肌炎、 心肌50%的病例有低钠血症,此项检查有军团菌肺炎的胸部X线表现特征为肺泡型、斑片状、肺有时难以与 ARDS区

23、另叽胸腔积液相对较多。此外，20%40% 15%以上的病例需机械通气。CAP病例的8%20%,老年人和COPD病人常为高危人群。 流感嗜血杆菌肺炎发病前多有上呼吸道感染的病史, 起病可急可慢, 急性发病者有发热、 咳嗽、咳痰。 COPD 病人起病较为缓慢,表现为原有的咳嗽症状加重。婴幼儿肺炎多较急重, 临床上有高热、 惊厥、呼吸急促和紫绀, 有时发生呼吸衰竭。 听诊可闻及散在的或局限的干、 湿性罗音, 但大片实变体征者少见。 影,很少有肺脓肿或脓胸形成。6卡氏孢子虫肺炎（ PCP）的肺炎, 特另是 HIV 感染的病人。胸部 X 线表现为支气管肺炎， 约 1/4 呈肺叶或肺段实变PCP仅发生于细

24、胞免疫缺陷的病人，但PCP仍是一种重要PCP常常是诊断AIDS的依据。PCP的临床特征性表现有干4周，PCP相对PCP的试验室检查异常包括：淋巴细胞减少，CD4淋巴咳、发热和在几周内逐渐进展的呼吸困难。病人肺部症状出现的平均时间为 进展缓慢可区另于普通细菌性肺炎。 细胞减少,低氧血症,胸部 30%的胸片可无明显异常。X 线片显示双侧间质浸润,有高度特征的 “毛玻璃 ”样表现。但 PCP为唯一有假阴性胸片表现的肺炎。流感嗜血杆菌肺炎 约占【辅助检查】1.病原学：诊断方法 包括血培养、痰革兰氏染色和培养、血清学检查、胸水培养、支气管吸出 物培养、或肺炎链球菌和军团菌抗原的快速诊断技术。此外， 可以

25、考虑侵入性检查，包括经 皮肺穿刺活检、经过防污染毛刷（PSB经过支气管镜检查或支气管肺泡灌洗（BAL）。 血培养 一般在发热初期采集，如已用抗菌药物治疗，则在下次用药前采集。采样以无菌法静脉穿刺，防止污染。成人每次1020ml，婴儿和儿童0.55ml。血液置于无菌培养瓶中送检。 24 小时内采血标本 3 次，并在不同部位采集可提高血培养的阳性率。在大规模的非选择性的因CAP住院的病人中，抗生素治疗前的血细菌培养阳性率为5%-14%，最常见的结果为肺炎球菌。假阳性的结果，常为凝固酶阴性的葡萄球菌。抗生素治疗后血培养的阳性率减半，所以血标本应在抗生素应用前采集。但如果有菌 血症高危因素存在时， 初始抗生素治疗后血培养的阳性率仍高达 15%。因重症肺炎有菌血症 高危因素存在，病原菌极可能是金葡菌、铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌，这几种细菌培养的阳性率高， 重症肺炎时每一位病人都应行血培养， 这对指 导抗生素的应用有很高的价值。另外，细菌清除能力低的病人（如脾切除的病人）、慢性肝病的病人、白细胞减少的病人也易于有菌血症，也应积极行血培养。 痰液细菌培养 嘱病人先行漱口，并指导或辅助病人深咳嗽，留取脓性痰送检。