第39章--细胞代谢与基因表达调控

1、Chapter39 细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 基因表达调控基因表达调控？ Metabolism control 0f cells Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 生物体内的代谢生物体内的代谢 调节在三种不同调节在三种不同 的水平上进行的水平上进行 分子水平调节分子水平调节 细胞水平调节细胞水平调节 多细胞整体水平调节多细胞整体水平调节 所有调节机制都是在基因产物所有调节机制都是在基因产物蛋白质的作用蛋白质的作用 下进行的，也就是说与基因表达的调控有关。下进行的，也就是说

2、与基因表达的调控有关。 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 一、细胞代谢的调节网络一、细胞代谢的调节网络 （一）代谢途径交叉形成网络（一）代谢途径交叉形成网络 通过共同中间代谢物使各物质的代谢途径联通过共同中间代谢物使各物质的代谢途径联 系起来，形成经济有效、运转良好的代谢网络。系起来，形成经济有效、运转良好的代谢网络。 三个最关键的中间代谢物：三个最关键的中间代谢物：6磷酸葡萄糖、磷酸葡萄糖、 丙酮酸、乙酰丙酮酸、乙酰CoA 重点掌握细胞内重点掌握细胞内4类主要有机物质：类主要有机物质：糖糖

3、、脂类、脂类、 蛋白质蛋白质和和核酸核酸的代谢相互关系。（的代谢相互关系。（539页）页） Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells （二）分解代谢和合成代谢的单向性（二）分解代谢和合成代谢的单向性 （三）（三）ATP是通用的能量载体是通用的能量载体 （四）（四）NADPH以还原力形式携带能量以还原力形式携带能量 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 二、酶活性的调节二、酶活性的调节 细胞间的信息联系

4、主要由两个系统进行：一个细胞间的信息联系主要由两个系统进行：一个 是是神经系统神经系统；一个是；一个是内分泌系统内分泌系统（激素）（激素） 最基本的最基本的 代谢调节代谢调节 酶活性调节酶活性调节 酶含量调节酶含量调节 变构效应（别构）变构效应（别构） 共价修饰共价修饰 基因表达调控基因表达调控 酶的激活与抑制酶的激活与抑制 酶的诱导与阻遏酶的诱导与阻遏 （一）酶促反应的前馈和反馈（一）酶促反应的前馈和反馈 前馈和反馈是指代谢底物和代谢产物对代谢过前馈和反馈是指代谢底物和代谢产物对代谢过 程程 的作用。前馈和反馈又可分为正作用和负作用。的作用。前馈和反馈又可分为正作用和负作用。 请看请看544

5、页页 （二）产能反应和需能反应的调节（二）产能反应和需能反应的调节 受受ATP/ADPPi比值的影响，即细胞能比值的影响，即细胞能 荷水平的调节荷水平的调节 （三）酶的连续激活和共价修饰（三）酶的连续激活和共价修饰级联放大系统级联放大系统 549页页 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 三、细胞结构对代谢途径的分隔控制三、细胞结构对代谢途径的分隔控制（自学）（自学） 四、细胞信号传递系统四、细胞信号传递系统 细胞内信息物质包括细胞内信息物质包括 无机离子无机离子 Ca2+ 脂类衍生物脂类衍生物

6、 DAG Cer 糖类衍生物糖类衍生物 IP3 核苷酸核苷酸 cAMP cGMP 信号蛋白分子信号蛋白分子多数为癌基因的产物多数为癌基因的产物 Ras 通常将通常将Ca2+ 、DAG、IP3、cAMP 、 cGMP等这类在等这类在 细胞内传递信息的小分子化合物称为细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使第二信使 （secondary messenger） 方式方式 酶促级联反应酶促级联反应 所有的信息物质在完成信息传递后，必须立即所有的信息物质在完成信息传递后，必须立即灭活灭活 跨膜的信号转导跨膜的信号转导 特定的细胞释放特定的细胞释放信息物质信息物质 经扩散或血循环到达靶细胞经扩散或血循环到

7、达靶细胞 与靶细胞的与靶细胞的受体受体特异结合特异结合 受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统 靶细胞产生靶细胞产生生物学效应生物学效应 N C DBD 配体 Gs AC ATP cAMP PKA P 121，133， 156 CREB 转录活化域 受体 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 五、基因表达的调节五、基因表达的调节 1、基因表达的时间性及空间性、基因表达的时间性及空间性 （1）时间特异性）时间特异性 某一基因的表达严格按特定的时间顺序发生某

8、一基因的表达严格按特定的时间顺序发生 （2）空间特异性）空间特异性 在个体生长全过程，某种基因产物在个体在个体生长全过程，某种基因产物在个体 按不同组织空间顺序出现按不同组织空间顺序出现 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 五、基因表达的调节五、基因表达的调节 2、基因表达的方式、基因表达的方式 按对刺激的反应可分为：按对刺激的反应可分为： （1）组成性表达）组成性表达 管家基因（管家基因（housekeeping gene）-在一个生在一个生 物个体的几乎所有细胞中持续表达的基因。物个体的几

9、乎所有细胞中持续表达的基因。 此类基因只受启动子序列或启动子与此类基因只受启动子序列或启动子与RNA聚聚 合酶相互作用的影响，合酶相互作用的影响，不受其他机制的调节不受其他机制的调节 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 五、基因表达的调节五、基因表达的调节 2、基因表达的方式、基因表达的方式 （2）诱导和阻遏表达诱导和阻遏表达 诱导诱导（induction）-可诱导基因可诱导基因在特定环境信号刺激下在特定环境信号刺激下 表达增强的过程。表达增强的过程。 DNA损伤损伤 修复酶基因激活修复酶基因

10、激活 乳糖乳糖 利用乳糖的三种酶表达利用乳糖的三种酶表达 阻遏阻遏（repression）-可阻遏基因可阻遏基因表达产物水平降低的过表达产物水平降低的过 程程 色氨酸色氨酸 色氨酸合成酶系色氨酸合成酶系 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 五、基因表达的调节五、基因表达的调节 3、原核生物基因表达的调节、原核生物基因表达的调节 （1）操纵子模型（）操纵子模型（561页）页） 操纵子操纵子一个转录单位一个转录单位 掌握概念，和大肠杆菌乳糖操纵子模型掌握概念，和大肠杆菌乳糖操纵子模型 熟练掌握葡萄

11、糖效应熟练掌握葡萄糖效应 Chapter39Chapter39细胞代谢与基因表达调控细胞代谢与基因表达调控 Metabolism control 0f cells 五、基因表达的调节五、基因表达的调节 3、原核生物基因表达的调节、原核生物基因表达的调节 （1）操纵子模型（）操纵子模型（561页）页） PO ZYA 结构基因 阻遏物基因 启动子 操纵基因 产生阻遏蛋白RNA酶结合结合阻遏物 I 酶诱导和阻遏操纵子模型酶诱导和阻遏操纵子模型 酶的诱导酶的诱导 调节基因调节基因操纵基因操纵基因结构基因结构基因1 结构基因结构基因2结构基因结构基因3 无诱导物时无诱导物时 酶诱导和阻遏操纵子模型酶诱导

12、和阻遏操纵子模型 酶的诱导酶的诱导 调节基因调节基因 操纵基因操纵基因结构基因结构基因1结构基因结构基因2结构基因结构基因3 转录转录 翻译翻译 酶酶1 酶酶2酶酶3 有诱导物时有诱导物时 n乳糖操纵子的调控方式乳糖操纵子的调控方式 i基因P OLac ZLac Ylac A 无诱导物时 阻遏物 蛋白亚基 阻遏蛋白 RNA聚合酶 i基因P OLac ZLac Ylac A 有诱导物时 阻遏物 蛋白亚基 阻遏蛋白 诱导物 无活性的 阻遏蛋白 转录 翻译 -半乳糖苷酶 -半乳糖苷通透酶 -半乳糖苷乙酰转移酶 mRNACAP cAMP CAP-cAMP 五、五、癌癌基因表达基因表达 n癌基因已被证实

13、是正常存在于生物癌基因已被证实是正常存在于生物(包括人类包括人类)基因组内的基因组内的, 它的结构异常或表达异常它的结构异常或表达异常,也的确可以引起细胞癌变也的确可以引起细胞癌变. n1 1、癌基因、癌基因 n本世纪初发现某些病毒对动物有致癌作用本世纪初发现某些病毒对动物有致癌作用 n70年代从逆转录病毒中发现癌基因年代从逆转录病毒中发现癌基因(oncogene,onc) n80年代初在人膀胱癌细胞株中证实有年代初在人膀胱癌细胞株中证实有oncogene n(1)病毒癌基因病毒癌基因 n1911 Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(RSV)可以致癌可以致癌,其其 中与致癌有关

14、的基因中与致癌有关的基因src称为癌基因称为癌基因 1966诺贝尔奖诺贝尔奖 nBishop,Varmas 证实证实RSV中的中的src不是逆转录病毒固有不是逆转录病毒固有 的的,而是来自宿主基因组的而是来自宿主基因组的src基因基因 1989 诺贝尔奖诺贝尔奖 n致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因癌基因,即即病毒癌病毒癌 基因基因(v-onc) n人类常见的致瘤病毒人类常见的致瘤病毒 RNA病毒病毒 人类人类T淋巴性病毒淋巴性病毒(HTLV-) DNA病毒病毒 EBV,HSV,HCMV,Ad n习惯上习惯上,将逆转录病毒上所含将逆转录病毒上所含 的致癌

15、基因称为的致癌基因称为v-onc,而而 将宿主细胞基因组中的同源基因称为原癌基因或细胞将宿主细胞基因组中的同源基因称为原癌基因或细胞 癌基因癌基因 n(2) 细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc) n细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸序列细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸序列,这段这段 核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式存在核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式存在,故又称原癌故又称原癌 基因基因(proto-onc). 在某些特定条件下激活可致癌变在某些特定条件下激活可致癌变 n原癌基因具有内含子和外显子原癌基因具有内含子和外显子 n(3) 原癌基因分

16、类原癌基因分类 n原癌基因表达的蛋白产物分布于细胞膜原癌基因表达的蛋白产物分布于细胞膜,细胞质细胞质,或细胞核或细胞核 根据蛋白产物的功能分为几大类根据蛋白产物的功能分为几大类: n生长因子生长因子(growth factor, GF)及其类似物及其类似物,以及生以及生 长因子受体长因子受体(GF-R) n酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶:某些酶蛋白磷酸化某些酶蛋白磷酸化(ser) nGTP结合蛋白结合蛋白:影响细胞内的信号系统影响细胞内的信号系统 n核内蛋白质核内蛋白质: 结合结合DNA发挥转录调控作用发挥转录调控作用,甚至影响复制甚至影响复制 n由此可将癌基因分为相应的几类由此可将癌基因分为相

17、应的几类,或称癌基因家族用三个字母或称癌基因家族用三个字母 来表示来表示, 超过超过100个个 src家族家族 ras家族家族 myc家族家族 sis家族家族 erb家族家族 n(4) 癌基因的激活癌基因的激活 n原癌基因正常情况下行使正常的调控功能原癌基因正常情况下行使正常的调控功能,在某些特定因素作在某些特定因素作 用下用下,其结构或调控发生异常其结构或调控发生异常,使之激活才具有致癌活性使之激活才具有致癌活性 n致癌机理致癌机理 n调节序列的插入调节序列的插入 启动子启动子 ,增强子增强子 n基因突变基因突变 膀胱癌细胞株膀胱癌细胞株EJ和和T24中中 , 点突变激活点突变激活C-ras

18、H癌基因癌基因, 造成细胞癌基因大量表达造成细胞癌基因大量表达 n基因重排基因重排 染色体异位染色体异位 burkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14) 8q2414q32 C-myc被激活被激活 c-rasH 基因 P21ras 产物 GGC CAG gly gln GTC val EJ/T24细胞株的突变 n基因扩增基因扩增 原癌基因复制多个拷贝原癌基因复制多个拷贝 n基因偶联基因偶联 某些原癌基因在特定条件下因其它原癌基因首先激某些原癌基因在特定条件下因其它原癌基因首先激 活而序贯活化称为基因偶联活而序贯活化称为基因偶联 癌变的发生是多阶段，不同阶段相继或同时又不同癌基因激活癌变的发生是多阶段，不同阶段相继或同时又不同癌基因激活 n2、抑癌基因、抑癌基因(tumor suppresser gene) n遗传性肿瘤细胞中遗传性肿瘤细胞中 特定染色体或染色体的某一部分特定染色体或染色体的某一部分 丢失，丢失的这一部分可能对细胞的恶性转化有抑制丢失，丢失的这一部分可能对细胞的恶性转化有抑制 作用作用 因此推测在此染色体上存在抑癌基因因此推测在此染色体上存在抑癌基因 n1986年年 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)隐性隐性 癌基因癌基因Rb被克隆并测序被克隆并