药物设计学第四讲CADD理论与方法

1、1 第三章第三章 基于结构的药物设计基于结构的药物设计 2 基于结构的药物设计基于结构的药物设计 （计算机辅助药物设计）（计算机辅助药物设计） 第一节第一节 计算机辅助药物设计的基本理论和方法计算机辅助药物设计的基本理论和方法 第二节第二节 基于配体的药物设计方法（定量构效关系方法，基于配体的药物设计方法（定量构效关系方法， 药效团模型）药效团模型） 第三节第三节 基于受体的药物设计方法（分子对接，虚拟筛选，基于受体的药物设计方法（分子对接，虚拟筛选， 全新药物设计）全新药物设计） 3 第一节第一节 计算机辅助药物设计的基本计算机辅助药物设计的基本 理论和方法理论和方法 一、基于药物一、基于药

2、物- -靶标相互作用的药物设计靶标相互作用的药物设计 二、类药性预测方法与初步虚拟筛选二、类药性预测方法与初步虚拟筛选 三、分子三维结构表示三、分子三维结构表示 4 思考题思考题 类药性预测方法有哪些？各自的主要内容 是什么？ 一般的分子力场包含哪几项？ 如何通过理论计算方法得到一个小分子的 最低能量结构？ 5 基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化 已有药物已有药物- -靶结合作用的增强靶结合作用的增强 增加新的药物增加新的药物- -靶结合作用靶结合作用 复杂分子的结构简化复杂分子的结构简化 柔性结构的构象限制柔性结构的构象限

3、制 一、基于药物一、基于药物- -靶标相互作用的药物设计靶标相互作用的药物设计 6 1 1、已有药物、已有药物- -靶结合作用的增强靶结合作用的增强 通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现， 先导化合物的重要官能团可能不是出于最佳的位置， 或者与靶分子的相互作用较弱。 可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分 子的相互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和 选择性。 7 结合基团的替换结合基团的替换 变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的 方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在 变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避 免对原合成路线有大的改动。 8

4、 可作用于可作用于和和肾上腺素受体肾上腺素受体 仅作用于仅作用于肾上腺素受体肾上腺素受体 烷基替换烷基替换 烷基替换最为常见：甲基、乙基、丙基、丁基、 异丙基、异丁基、叔丁基等的变换来考察链的长度和 体积对结合的影响。 对于有些能同时作用于多个同类受体的药物，可 以通过烷基的改变，提高药物选择性。 9 抗真菌药抗真菌药 三唑环用氟代嘧啶环替代后，大大增强了与唑类抗真菌药物作 用靶点羊毛甾醇14-去甲基化酶的相互结合作用。 芳基替换芳基替换 芳香环和杂环的替换：通常可以改变环的大小和杂原子 来增强药物与靶分子的结合相互作用。 10 结合基团位置的变化结合基团位置的变化 在研究先导化合物 与靶分子

5、的作用模 式时发现，有时结 合基团并不处于一 个最佳的位置，通 过调整结合基团的 位置，可以增强先 导化合物与靶分子 的结合相互作用。 11 血管紧张素血管紧张素(ace)(ace)转化酶转化酶 12 结合基团电子性质的变化结合基团电子性质的变化 nh2 r r-nh2 结合基团的电子性质在药物与靶分子的静电相互作用和氢 键相互作用中起到非常重要的作用。 如：胺基的可质子化程度决定了与结合位点羧基负离子之 间作用的强弱。芳香胺弱于脂肪胺。 13 c o nh2r c o or1r c o r1r 对氢键的影响。如当羰基作为氢键受体时，其氧原子 上的电子云密度越高，形成氢键的能力越强。 14 2

6、 2、增加新的药物、增加新的药物- -靶结合作用靶结合作用 在基团选取过程中在基团选取过程中 ，结合分子模拟方，结合分子模拟方 法，通过理论计算法，通过理论计算 预测新分子与靶分预测新分子与靶分 子的相互作用能，子的相互作用能， 可大大提高设计的可大大提高设计的 成功率。成功率。 在研究药物与靶分子的作用模式时，经常可以发现已有的 分子并不“完美”，并不能与全部的活性结合位点形成相 互作用。 15 与阿片受体形成新的疏与阿片受体形成新的疏 水相互作用。水相互作用。 与血管紧张素转化酶形成与血管紧张素转化酶形成 新的疏水相互作用。新的疏水相互作用。 16 3、复杂分子的结构简化、复杂分子的结构简

7、化 通过研究天然产物中得到的先导化合物与靶分子的相互作 用模式，找出它们结构中对产生活性必须的部分，然后将 不必要的部分删除，简化结构，提高先导化合物合成的可 行性，而且有可能减少因多余基团带来的毒副作用。 神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂 注注 意意 1、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子 作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。 2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性 和选择性的降低，以及毒副作用的增多。 17 18 4、柔性结构的构象限制、柔性结构的构象限制 有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力

8、。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻 19 引入双键引入双键 选择性地作用于多选择性地作用于多 巴胺巴胺d3d3，避免与，避免与d2d2 的副作用的副作用 具有更高的抗肿瘤活性具有更高的抗肿瘤活性 安定药安定药 在分子的构象限制在分子的构象限制 过程中，往往会使过程中，往往会使 分子结构更为复杂分子结构更为复杂 ，因此在构象限制，因此在构象限制 过程中必须同时考过程中必须同时考 虑合成的可行性。虑合成的可行性。 二、类药性预测方法与初步虚拟筛选二、类药性预测方法与初步虚拟筛选

9、 类药性指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合 物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物 称为类药性分子或药物类似物分子。 类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，可以说类药性 分子是高质量的先导化合物。 先导化合物在化学上容易合成，并且具有adme的性质。在 药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直 接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量 。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可 能存在的导致失败的特性。 20 多种类药性预测方法已经用于化合物合成前的类药性评价 、类药性化合物的广泛收集、类药组合化学库的设计、高 通量筛选前化合物的类药性预测等方

10、面。 对提高筛选化合物的质量，降低人力物力财力消耗，提高 先导化合物发现的几率、促进药物发展的进程具有重要意 义。 21 （1）结构特征分析法 主要用于研究分子结构中是否具有药物分子常用的结构 片段，虽然不能直接用来区分药物与非药物，但有助于定义 药物分子的结构，对用于全新药物设计的结构片段库的建立 和组合化学库的设计具有重要意义。 22 1 1、类药性预测方法、类药性预测方法 5100个药物 cmc（comprehensive medicinal chemistry database） 1179中不同骨架 骨架和侧链比较拓扑结构 32个片段可描述半数药物 考虑原子类型、杂化作用、键级 42个

11、片段可描述1/4药物 最常出现的取代基：非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍。 最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基、酰胺基。 （2）linpinski五倍率法 23 五规则对一些化合物的预测五规则对一些化合物的预测 24 一些药物化学家还仿照里宾斯基五规则提出了用于 筛选类先导化合物的五规则： 化合物的分子量在100至380道尔顿之间 化合物中有尽可能少的氢键受体 化合物中有尽可能少的芳香环 化合物脂水分配系数的对数值在1到3之间 化合物能够与靶受体相结合 25 （3）ghose法和oprea法 ghose分析了cmc数据库中的6304个化合物，发现80% 符合以下规则： -0.04algp

12、5.6（平均2.52） 160相对分子质量480（平均357） 40摩尔折射率130（平均97） 20原子总数70（平均48） oprea研究了许多类药库和非类药库，发现三个性质对于 区分类药分子和非类药分子非常重要： 26 类药分子类药分子非类药分子非类药分子 环数3环数2 刚性键数18刚性键数17 可旋转键数6可旋转键数5 （4）类药指数法 类药指数（drug-like index, dli）是通过分析cmc数据库中 4836个化合物的25个结构参数，构建了“类药”簇中心。 计算化合物的dli，需计算这25个参数值，然后与类药簇 中心的分布进行比较，若化合物的每个参数值都与类药簇 中心非常

13、接近，则化合物的dli就会很高。 27 2 2、初步虚拟筛选方法、初步虚拟筛选方法 一般可根据分子性质的计算值和分子中可能存在的反应 活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物。 （1）五倍率法 （2）排出含有不利官能团的分子 28 29 常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型 30 畸形肿瘤 肺 血液 突变 血管 31 心脏 神经失控 皮肤 腺体泌尿系统 肠胃脑和中枢神经肝 （3）与已知药物的骨架和侧链比较 32 11.80%2.50%3.80%2.30% 2.30% 2.80%2.30%4.80% cmc数据库中药物最常见骨架及出现概率 33 三、分子三维结构表示三、分子三维结构表示 34

14、 1 1、分子结构表示；、分子结构表示； 2 2、分子三维结构信息的获得；、分子三维结构信息的获得； 3 3、能量最小化和构象搜索。、能量最小化和构象搜索。 35 1、分子结构的表示、分子结构的表示 oh ch2 chnh2 oh o c8h9no3 36 线型模型线型模型 sticks model with hydrogen atoms 线型模型线型模型 sticks model without hydrogen atoms 37 空间填充模型空间填充模型 space filling(cpk) 棒型模型棒型模型 tubes model 球棍模型球棍模型 balls and sticks 线型

15、点状模型线型点状模型 sticks and dots model 38 surfaces (/science/compchem/feature14.html) vdw surface connolly molecular surface solvent-accessible surface (lee and ricahrds, connolly) excluded volume vdw surface connolly surface probe solvent- accessible surface excluded volume 39 examples vdw s

16、urfacesolvent accessible surface 40 tryptophan: molecular surface 41 the secondary structure is the basic structure unit 42 蛋白结构的表示蛋白结构的表示 碳图模型 c plot model 缎带模型 ribbon model 卡通模型 cartoon model 43 2、分子三维结构信息的获得、分子三维结构信息的获得 x-ray crystallography nmr spectroscopy computer-generated 3d structures 构象分析和

17、几何优化构象分析和几何优化 分子力学分子力学 量子力学量子力学 44 通过对衍射的位置、强度计算，读出原子坐标值，解析结 构得到晶体空间结构,计算机分子模型技术可将上述数学 数值和符号转化为高分辨率的分子。 （1） 45 化合物测定须得到单晶 蛋白质结晶 蛋白质- -药物复合物结晶 x x射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象 46 可测定溶液中分子结构优势构象，更好代表生物 环境下的分子，还能研究动力学特征。 可得到蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。 （2） 47 量子力学：可精确计算分子和电子的性质和能量 分子力学：可计算出分子的静态性质，如结构和分子能量 （能量中不涉及电子能量项） 分子

18、动力学：可计算分子的动态性质，如分子的运动轨迹， 也能计算出分子体系的热力学性质，如焓、熵和自由能。 （3）computer-generated 3d structures 48 量子化学（量子化学（quantum chemistry） 量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问 题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规电子结构、成键特征和规 律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此 阐明物质的反应性以及结构和性能关系阐明物质的反应性以及结构和性能关系等等。量子化学学科 的建立标志着化学摆脱了单一依靠实验的局

19、面，将化学带入 了一个新的时代。 量子力学研究微观粒子（电子、 原子、分子）运动规律的理论。它 用波函数描写粒子的运动状态，以 薜定谔方程确定波函数的变化规律 并对各物理量进行计算。 49 从头计算方法（从头计算方法（ab initio） 以基本物理常数（planck常量、电子质量和电量）以及 元素的原子序数，不借助于任何经验参数，求解薜定 谔方程 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消耗 计算机时太多 从头计算法的软件有gaussian，spartan等 50 量子化学半经验计算法量子化学半经验计算法 semiempirical methods 为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若

20、干种 近似性更大的分子轨道理论计算方法。在物理模型 上，它们都引入可调参数，体系基于hartree-fock- roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分， 统称为半经验(semi-empirical method)分子轨道法。 半经验计算法可以用于计算较大的分子体系。 51 半经验计算法主要包括： 1、完全不考虑双电子作用的单电子近似方法，如 hmo、ehmo法等； 2、通常所说的半经验量子化学计算方法，主要指的 是建立在零微分重叠（zero differential overlap, zdo）近似基础上的计算方法 ，该方法忽略积分值 很小、且运算复杂的双电子积分。 如cndo、

21、indo、nddo、改进的mindo、mndo 以及am1和pm3等 52 分子力学又称分子力场，基于经典牛顿力学方程的一种计 算分子的平衡结构和能量的方法，来研究分子体系的结构 和性质：将原子看成大小不同的橡皮球，把化学键看成长 度不等的弹簧，原子之间的化学键，具有标准的键长、键 角等，分子内还存在非键相互作用。分子调整自身构象以 尽量给出原子位置的最佳排布。 由于计算量小，分子力学可研究包括成千上万个原子的分 子体系，包括有机小分子、生物大分子。 分子力学方法分子力学方法 53 54 steric energy the difference between the actual energ

22、y of the system and the energy of a hypothetical system is that all structural parameters are at their equilibrium (minimum energy) values. steric energy = estretch + ebend + etorsion + estretch-bend + etorsion-stretch + evdw +ehydrogen+ eelectrostatic + edipole estretchstretch energy (over all bond

23、s) ebendbending energy (over all angles) etorsiontorsional (dihedral) energy (over all dihedral angles) estretch-bend stretch bend energy etorsion-stretchtorsion stretch energy evdwvan der waals energy (over all atom pairs 1,3) ehydrogenhydrogen bonding energy eelectrostaticelectrostatic energy (ove

24、r all charged atom pairs 1,3) edipoledipole energy 55 a simple molecular mechanics force field )cos(1 ( 2 )( 2 )( 2 )( 2 0, 2 0, n vk ll k rv torsions n ii angles i ii bonds i n ) 4 )()( 4( 0 612 11 ij ji ij ij ij ij n i n ij ij r qq rr bonds c-c x 2 c-h x 8 angles c-c-c x 1 c-c-h x 10 h-c-h x 7 常用的

25、分子力场常用的分子力场 56 57 -5.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 energy 8090100110120130 bond angle c-c-c angle amber mm2 mm3 energy angle angle bending mm3 mm2 amber 2 0) ( 2 )( k vamber: 6 0 2 0 )( 2 2 )( 2 1 )( kk vmm2: 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 )( 2 5 )( 2 4 )( 2 3 )( 2 2 )( 2 1 )( kkkkk vmm3: uses of “steric energ

26、y” “steric energy” has no physical meaning, and it is defined differently in different programs therefore it can not be used to compare structures calculated by different programs its use is limited to comparing isomeric structures having the same number and kinds of bonds (conformers, stereoisomers

27、). calculations are very fast geometry optimizations of small to medium- size molecules can be accomplished on a pc conformations of macromolecules (including biomacromolecules such as peptides and polysaccharides) can be calculated using workstations or parallel processing computers. 60 a general f

28、orce field calculation u input atom types connectivity starting geometry u calculate molecular properties at initial geometry u geometry optimization u calculate molecular properties at final geometry u output molecular structure molecular energy dipole moments etc. etc. etc. 61 分子力学计算 mm2 计算方法 半经验公

29、式 mopac 量子力学计算 从头计算 gaussian 计算方法计算方法 62 量子力学计算法计算结果的精度要比分子力学计算法高的 多，但每一钟计算方法都有它独特的用法。 .分子力学计算方法分子力学计算方法mm2 应用范围： 体系中有几千个原子； 有机物、低聚核苷酸、羧氨酸以及糖等大型分子； 气象（只能用分子力学计算法）。 包含的可用技术： 能量最低化； 构象搜索； 同一分子的个别点能量比较； 分子动力学研究。 63 .量子计算方法量子计算方法 （1）半经验方法）半经验方法-mopac 含有120个重原子并且原子总数在300以内； 有机物、有机金属化合物、低聚物（包括缩氨酸、核苷、 糖类）；

30、 气相或绝对溶剂环境。 （2）从头计算法）从头计算法 体系的原子总数在30个以内； 气相或绝对溶剂环境； 基态、过渡态和激发态的研究（主要方法）； 静电势； 偶极矩； 过渡态几何形状和能量； 键分裂能。 （3）从头计算法gaussian程序 chem3d中添加了gaussian的菜单，但需要将程序安装后才 能使用。 64 3、energy minimization（能量优化）（能量优化） 为了确定分子低能构象，就需要求解与其对应的分子为了确定分子低能构象，就需要求解与其对应的分子 势能面上的极小值，这一过程称为能量优化（势能面上的极小值，这一过程称为能量优化（energy minimizati

31、on）。）。 starting geometry easy to implement; useful for well defined structures depends strongly on starting geometry- + 65 分子力学的能量优化方法较通用，计算速度快，但 在最小化中只允许体系能量下降，而不能上升，因 而有着陷入局部最小值的缺陷。 66 energy 67 population of minima most minimization method can only go downhill and so locate the closest (downhill

32、sense) minimum. no minimization method can guarantee the location of the global energy minimum. no method has proven the best for all problems. global minimum most populated minimum active structure 68 基于导数能量最小化方法总结基于导数能量最小化方法总结 steepest descent (最速下降法最速下降法) robust. convergence guaranteed on quadrat

33、ic surfaces. slow to converge especially near the minimum. conjugate gradient, quasi nr (共轭梯度法共轭梯度法) converges in approximately n steps for n degrees of freedom. convergence guaranteed on quadratic surfaces. unstable away from the minimum (i.e., when surface not quadratic). newton-raphson (牛顿牛顿-拉普森法

34、拉普森法) converges in one step on quadratic surfaces. unstable away from the minimum. computationally expensive. 69 population of minima no minimization method can guarantee the location of the global energy minimum. global minimum most populated minimum active structure but, is this what we really wan

35、t? 70 conformational search outline energy minimization duplicate elimination randomly or systematically generated starting geometries representative structures for each potential minimum 71 构象搜索法构象搜索法 系统搜索法（系统搜索法（systematic searching） 非系统搜索法（非系统搜索法（non-systematic searching） 蒙特卡洛方法（蒙特卡洛方法（monte carlo method） 模拟退火方法（模拟退火方法（simulated annealing algorithm） 遗传算法（遗传算法（genetic algorithm） 系统搜索法（systematic searching），系统地搜索整个构 象空间，寻找能量最低点。该法在搜索条件的参数下不会遗 漏一个构象。最基本的系统搜索法是网格搜索（grid search），也称为树状搜索（tree search）。 72 非系统搜索法 73 蒙特卡洛方法（monte carlo method），是一种统计抽样方法 ，