慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯

1、慢性心衰心率管理-心衰指 南巡讲幻灯 慢性慢性心衰治疗心衰治疗现状现状 早期控制静早期控制静息心率是心衰息心率是心衰治疗进一步改善的治疗进一步改善的 关键因素关键因素 f f通道抑制剂伊伐布雷定在通道抑制剂伊伐布雷定在心衰患者心率管理心衰患者心率管理 中中的新进展的新进展 男女 550 500 450 400 350 死亡人数（/1000人） 79808590950006 心衰人数（/1000人） 年份79808590950006 600 500 300 400 0 700 200 100 冠心病患者死亡率出院后心力衰竭发生率 United States: 1979-2006 Circulat

2、ion. 2010 Feb 23;121(7):e46-e215 Eur J Heart Fail.2001; 3: 31522 随访时间（月） 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0612 18 24 30 36 42 48 54 60 累积生存率 随访时间（月） 女性男性 乳腺癌 心梗 肠癌 卵巢癌 心衰心衰 肠癌 膀胱癌 心梗 前列腺癌 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0612 18 24 30 36 42 48 54 60 心衰心衰 回顾性分析，在苏格兰医院初诊16224例男性+14842例女性入院患者，随访5年 英国国家心血管预后研究所 (NICOR)心衰

3、审计报告2011： 2010年3月至2011年4月间入选的36,504例心衰患者随访调查 060120180240300360 100 90 80 70 60 RASI+受体阻滞剂 RAS抑制剂（RASI） 未经药物治疗 心力衰竭出院后1年总体死亡率高达 常规治疗常规治疗对生活对生活质量的改善质量的改善有限有限 Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 152-159 入选9项RCT，n=1954，慢性心衰患者 研究或亚组生活质量评分平均差（95%CI) 美托洛尔 Goldstein et al RESOLVD MDC MERIT HF Sanderson e

4、t al 亚组汇总 卡维地洛/布新洛尔/塞利洛尔 Coluci et al MOCHA PRECISE Polock et al Sanderson 亚组汇总 汇总 -1-0.500.51 受体阻滞剂更佳安慰剂更佳 MetaMeta分析显示分析显示: : 受体阻滞剂未受体阻滞剂未 显著改善心衰患显著改善心衰患 者生活质量者生活质量 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 慢性慢性心衰治疗心衰治疗现状现状 早期控制静早期控制静息心率是心衰息心率是心衰治疗进一步改善的治疗进一步改善的 关键因素关键因素 f f通道抑制剂伊伐布雷定在通道抑制剂伊伐布雷定在心衰患者心率管理心衰患者心率管理 中中的新进展的新

5、进展 Adapted from Aboyans V, et al. J Clin Epidemiol. 2006;59:547-558. 上述文献发表时间跨越25年，总共超过155 000例患者，随访836年 Chicago Gas Company 80 1 233 M15 年 94 vs. 60 bpm 2.3 Chicago Heart Ass.Project 8033 781 M13:1428-1433. 基线心率 72 bpm 7284 bpm 安慰剂组 CIBIS II 研究，对照组资料，n=1268例慢性心力衰竭患者 1年死亡率 % Am J Cardiol. 2008;101:8

6、65 Meta分析，入选26项研究，n=3389，心力衰竭患者，分析应用beta受体心率降低幅度与 LVEF变化的关系 P0.001 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 50 40 30 20 10 0 0612182430 月 P P0.00010.0001 安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者比例 心率每加快1 bpm，风险增加3% 心率每加快5 bpm，风险增加16% Lancet. 2010;376:886-894. (%) SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，中位数随访22.9个月，主要 终点事件为心血管死亡及心衰入院 McAlister

7、 FA et al. Ann Intern Med.2009;150:784-794 BBBB获益与心率降低相关，而与获益与心率降低相关，而与BBBB剂量、剂量、 性别、年龄、心衰病因、性别、年龄、心衰病因、LVEFLVEF等无关等无关 18%18% Meta分析，入选23项受体阻滞剂研究，19 209例心衰患者 受体阻滞剂使用剂量和心衰患者生存率的无正比关系受体阻滞剂使用剂量和心衰患者生存率的无正比关系 654 654 名心衰门诊患者名心衰门诊患者； HR/BB HR/BB 剂量在基线和剂量在基线和4 4个月时评估；随访至少个月时评估；随访至少3636个月；主要终点为全因死个月；主要终点为全

8、因死 亡亡 Cullington D et al. 2010 26 实际上，实际上， 受体阻滞剂剂量（大于受体阻滞剂剂量（大于50%50%靶剂量或低剂量）不影响患者生存率靶剂量或低剂量）不影响患者生存率 J Am Coll Cardiol 2012;59:178595 n=7599,心衰患者,NYHA IIIV级,随机分为ARB或安慰剂两组,随访38个月 CHARM研究事后分析（ 2012 ） 全因死亡心血管死亡/心衰恶化入院 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0612182430364206121824303642 月月 57

9、6470758091 事件概率 事件概率 log-rank p=0.001 log-rank p90 bpm Heart failure readmissions Heart failure readmissions Hazard ratios Hazard ratios reference 30 days Adjusted0.87 (0.71-1.08)1.26 (1.04-1.54) P value0.2050.021 CardiovascularCardiovascular disease readmissions disease readmissions Hazard ratiosHa

10、zard ratios 30 days Adjusted0.93 (0.78-1.12) reference 1.29 (1.08-1.54) P value0.4590.004 早期控制心率的重要性早期控制心率的重要性显著降低再住院风险显著降低再住院风险 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 心血管疾病患者的静息心率心血管疾病患者的静息心率 Kim Fox, Jeffrey S. Borer, A. John Camm, Nicolas Danchin, Roberto Ferrari, Jos L. Lopez Sendon, Philippe Gabriel Steg, Jean-Clau

11、de Tardif, Luigi Tavazzi, Michal Tendera, for the Heart Rate Working Group “目前数据表明，心率是心血管死亡的危险因素，独立于目前已经公认的 危险因素，提示优化心率管理有潜在获益” “这些数据表明，未来心血管指南应重视心率的预后价值及心率调控” 超过超过50%50%的的CHFCHF患者患者HRHR70 bpm.70 bpm. HR 70 bpmHR 75 bpmHR 80 bpm *Courtesy of Prof Tavazzi *Courtesy of Prof Maggioni Patients (%)Patien

12、ts (%) 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 受体受体阻滞剂疗效确切，但临床使用仍存障碍阻滞剂疗效确切，但临床使用仍存障碍 尤其尤其在早期控制心率方面在早期控制心率方面 多数患者不能达到受体阻滞剂的目标剂量：真实世界近 80%患者未能达到目标剂量(RECO RECO I, I, RECO RECO II, ESC HF II, ESC HF PilotPilot)，原因包括绝对相对禁忌症、病情反复、副作用等 加量过程如出现不良反应处理相对棘手（HFSA指南 2010）：如果在增加剂量的过程中出现不耐受的情况，需 要调整血管扩张剂及利尿剂用量。有的患者需要延长加量 时长，有的甚至需要减少受体

13、用量甚至停用 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 心衰治疗现状 早期控制静息心率是心衰治疗进一步改善 的关键因素 f通道抑制剂伊伐布雷定在心衰患者心率管 理中的新进展 窦房结细胞窦房结细胞I If f电流：心率的决定因素电流：心率的决定因素 Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170. T- 型Ca 通道 L-型Ca 通道K 通道 I If f 通道通道 窦房结 窦房结 离子通道 I If f电流是动作电位电流是动作电位4 4期内向电流，内流期内

14、向电流，内流 离子主要为离子主要为Na+Na+，也有，也有K+K+参与，决参与，决 定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的 斜率，控制连续动作电位的间隔斜率，控制连续动作电位的间隔 mV pA 500 -50 ms 0 -50 Drug 2004;64(16):1757 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 J Gen Physiol. 2002;120:1-13. 关闭开放抑制 Na+K+ I If f通道通道 伊伊伐布雷伐布雷定单纯减慢心率的作用机制定单纯减慢心率的作用机制 0 mV0 mV -40 mV-40 mV -70 mV-70 mV 伊伐布雷定降低窦房结4

15、期 动作电位自发除极曲线的斜率 Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42. 伊伐布雷定 单纯减单纯减 慢慢心率心率 细胞外 细胞内 窦房结细胞 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 生理盐水 阿替洛尔 伊伐布雷定 700 450 200 -50 左室壁应力(g/cm2) 1004000200300200300 123 ms123 ms 233 ms233 ms 195 ms195 ms . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. * *:P85 bpm85 bpm 8475bpm8475bpm 7

16、465bpm7465bpm 6460bpm6460bpm 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 研究背景研究背景目的目的 心率心率加快预示多种加快预示多种心血管疾病预后心血管疾病预后不良不良，但是，但是 单纯干预心率能否改善预后？单纯干预心率能否改善预后？ 尽管多数尽管多数心衰患者心衰患者经经 受体受体阻阻滞滞剂治疗剂治疗，但静息，但静息 心率仍较高心率仍较高 伊伐布雷定伊伐布雷定是是选择性、特异性选择性、特异性窦房结窦房结I If f通道抑制通道抑制 剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统 研究目的：评价在常规治疗基础上联合伊伐布研究目的：评价在常规治疗基础上

17、联合伊伐布 雷定是否能进一步改善静息心率雷定是否能进一步改善静息心率70 bpm70 bpm的的心心 力衰竭力衰竭患者预后患者预后 伊伐布雷定 5mg，2次/日 安慰剂，2次/日 每4个月随访一次D0 D14 D28 M4 根据心率及耐受性可调整伊伐布 雷定剂量为7.5、5或2.5 mg, bid 3.5 年 筛选期 7 - 30 天 Eur JHeart Fail. 2010;12:75-81. 心力衰竭心力衰竭NYHANYHA分分 级级IIIVIIIV级级 缺血性缺血性非缺血性非缺血性 病因病因 左室收缩功能不全左室收缩功能不全 (EF (EF 35%)35%) 心率心率7070次次分分

18、窦性心律窦性心律 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 受体阻滞剂 随机剂量 至少50% 每日目标剂量 达到每日 靶剂量 89 56 26 89 56 26 患者 (%) Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. 在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善 心衰患者预后心衰患者预后 随访时间（月） 40 30 20 10 0 0612182430 18%18%安慰剂 伊伐布雷定 HR=0.82, 95%CI:0.750.90 p p0.00010.0001 0 第2周 148121620242832

19、 90 80 70 60 50 67 75 75 64 随访时间（月） 伊伐布雷定 安慰剂 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94. n=6505，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治 疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月 心源性 死亡/心 衰入院 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 1.001.00 主要终点主要终点 心血管死亡心血管死亡 因心衰恶化住院因心衰恶化住院 心衰死亡心衰死亡 全因死亡全因死亡 全因住院全因住院 所有心血管原因住院所有心血管原因住院 0.76 0.68-0.85 0.83 0.7

20、1-0.97 0.70 0.61-0.80 0.61 0.46-0.81 0.83 0.72-0.96 0.82 0.75-0.90 0.79 0.71-0.88 0.200.20 0.0001 0.0166 0.0001 0.0006 0.0109 0.0001 0.0001 P Hazard ratio 00.400.600.600.800.80 全因死亡、心血管死亡全因死亡、心血管死亡均均显著降低显著降低17%17% 基础心率基础心率HRHR 75 bpm75 bpm组组 Favors ivabradineFavors ivabradineFavors placeb

21、oFavors placebo 95% CI Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012. 伊伐布雷定 0 -2 -4 -6 -8 p0.0001 LVESVI mL/m2 -7.9 -1.9 p=0.002 LVEDVI 安慰剂 European Heart Journal. 2011;8月29日在线版 超声亚组 Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. n=6505，慢性心衰患者，窦性心率70bpm，在标准治疗基础上随机予伊 伐布雷定或安慰剂治疗3.5年 伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后伊伐

22、布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 伊伐布雷定显著提高心力衰竭患者生活质量伊伐布雷定显著提高心力衰竭患者生活质量 0 2 4 6 8 5.0 3.3 6.7 4.3 CSSOSS 伊伐布雷定伊伐布雷定安慰剂安慰剂 KCCQ评分较基线变化 p=0.018 p0.001 n=1944，使用KCCQ(堪萨斯城心肌病问卷)在基线、4个月、12个月及24个月时评估生活质量 Eur Heart J. 2011 Oct;32(19):2395-404. 生活质量亚组分析 *OSS:overall summary score临床合计评分+生活质量和社交状况 *CSS:cl

23、inical summary score评价体力活动受限和心衰症状 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 -12.9bpm-12.9bpm -7.2bpm-7.2bpm HR reduction in 3 months Carvedilol early combine with Corlentor Carvedilol N=41 CHF patients, baseline HR 84bpm, Bagriy, JACC 2013 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 50 40 30 20 10 0 75 bpm 70-75 bpm 60-65 bpm 65-70 bpm 60 bpm 发生主要复

24、合终点事件 的患者比例(%) 月 0612182430 第28天 早期早期(28(28天）心率天）心率60b pm60b pm组主要终点事件最低组主要终点事件最低 60 bpm患者（n=1192）预后最佳 事件率为174%，95%CI： 153196 伊伐布雷定组不同基线心率分层终点事件发生率比较 *数据不包括入组28天前出现主要复合终点事件的患者 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 30 0 n=121，心衰患者，随机给予卡维地洛单药25 mg bid ,伊伐布雷定单药7.5mg bid 或卡维地洛12.5mg bid 与伊伐布雷定7.5mg bid 联合治疗 Int J Cardiol.

25、2011 ;151(2):218-24. CARVIVA研究 NYHA分级至少 改善1级的患者数 30 20 10 伊伐布雷定7.5 mg bid+卡维地洛12.5 mg bid 卡维地洛25 mg bid p3个月后6分钟步行走试验 结果与基线相比变化率（%） 20 10 p0.02 40 早期联合早期联合BBBB与伊伐布雷定，显著改善患者症状与伊伐布雷定，显著改善患者症状 慢性心衰心率管理-心衰指南巡讲幻灯 伊伐布雷伊伐布雷定进一步优化目前的治疗方案定进一步优化目前的治疗方案 随访人群心衰死亡率(%/人年) 0 1 2 3 4 5 SOLVD1 1991 CIBIS II2 1999 SHIFT 2010 ACEI+BB +BB ACEIs +ACEIs 安慰剂组 +伊伐布雷定 1.N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302. 2.Lancet 1999; 353: 913 慢性心衰心率管理-心衰