药物化学人卫版第九抗结核药物

1、第二节第二节 抗结核药物抗结核药物 Tuberculostatics 2 分类分类- -来源来源 v合成抗结核药合成抗结核药 异烟肼异烟肼 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 乙胺丁醇乙胺丁醇 v抗结核抗生素抗结核抗生素 3 抗结核抗生素抗结核抗生素 v氨基糖苷类氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 v利福霉素利福霉素 v环丝氨酸环丝氨酸 v紫霉素紫霉素 v卷曲（卷须）霉素卷曲（卷须）霉素 4 isoniazid 19521952年研究的重点为合成具有年研究的重点为合成具有NHNHCHCHS S基团的化合物。首先得到基团的化合物。首先得到 具有抗结核活性的药物为氨硫脲具有抗结核活性的药物为氨硫脲

2、 由于对肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异由于对肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异 烟醛缩氨硫脲烟醛缩氨硫脲, ,出乎意料地是其出乎意料地是其中间体中间体isoniazidisoniazid对结核杆菌显示出强对结核杆菌显示出强 大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药 物物, ,这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。 5 6 7 8 9 异烟肼异烟肼Isoniazid N N H NH2 O l雷米封（雷米封（Rimifon） 10 1、结构

3、和化学名、结构和化学名 v4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 v4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide N N H NH2 O 11 2、作用机制、作用机制 vIsoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的 抗代谢物。抗代谢物。 异烟酸代替烟酸被结合到异烟酸代替烟酸被结合到NAD烟酰胺腺嘌呤二核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 中，受到欺骗的中，受到欺骗的NAD则不能催化正常的氧化还原反应。则不能催化正常的氧化还原反应。 12 作用机制作用机制 v通过阻断去饱和酶的作用，通过阻断去饱和酶的作用，Isoniazid抑制抑制 C24和和C26饱和饱

4、和脂肪酸转换到脂肪酸转换到C24和和C26不饱和不饱和 脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸 的前体，霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一的前体，霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一 种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，使种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，使 细菌的耐酸性丧失细菌的耐酸性丧失 。 v说明了说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用对结核杆菌的细胞壁作用 的选择性的选择性 13 3 3、理化性质、理化性质 v（1 1）与金属离子络合）与金属离子络合 v（2 2）稳定性）稳定性 v（3 3）碱性液中分解）碱性液中分解 v（4 4）还原性）还原性 14 （1）与

5、金属离子络合）与金属离子络合 v与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合 v如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合 物，呈红色；物，呈红色；pH7.5时，成两分子螯合物时，成两分子螯合物 15 （2）稳定性）稳定性 v本品受光、重金属、温度、本品受光、重金属、温度、pH等因素影响等因素影响 变质后，分解出变质后，分解出游离肼游离肼，毒性增大，变质，毒性增大，变质 后不可药用后不可药用 N N H NH2 O NH2NH2 16 （3）碱性液中分解）碱性液中分解 N NH2O N OMO N H NO N H N H N H

6、NO 17 （）还原性（）还原性 v含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、 碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气 v 与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银 18 4、吸收、吸收 v口服迅速被吸收口服迅速被吸收 v应空腹使用应空腹使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐 酸药物，可以干扰或延误吸收，酸药物，可以干扰或延误吸收， 例如氢氧化铝凝例如氢氧化铝凝 胶胶 v包括病灶在内的各种组织均能很好吸收包括病灶在内的各种组织均能很好吸收

7、19 5、Isoniazid的合成的合成 20 21 O HO H N H O C H 3 O O C H 3 O CH 3 OCH 3 CH 3 H 3COOC C H 3C H3 C H 3 O HO H O H NNNC H 3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 14 又名甲哌利福霉素又名甲哌利福霉素 22 O HO H N H O C H 3 O O C H 3 O CH 3 OCH 3 CH 3 H 3COOC C H 3C H3 C H 3 O HO H O H NNNC H 3 1 2 3 4 56 7 8 9

8、 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 14 、结构和化学名、结构和化学名 v8-（4-甲基甲基-1-哌嗪基）亚氨基哌嗪基）亚氨基甲基甲基 利福霉素利福霉素 v8-4-Methyl-1-piperazinyl) iminomethyl rifamycin 23 、来源、来源 v由链丝菌发酵液中分离出的由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、B、 C、D、E等物质等物质 v碱性，性质不稳定碱性，性质不稳定 vB分离得到纯品分离得到纯品 抗菌作用很弱抗菌作用很弱 H OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH

9、3 CH3 CH3 OHOH OCH 2COOH H 1 2 3 4 56 7 8 9 10 11 12 13 14 19 20 21 24 25 26 27 24 OO OHOHOHOO O * * * * * * * * * 为手性碳 萘环上都有取代 醛环合时成烯醇醚 四个甲基共轭双键 环合后成酰胺 四个羟基，其中乙酰 化、甲醚化各一个 O N H O O HO HO O H OH H H HO H H H O O H O H OH R 利福霉素的结构剖析利福霉素的结构剖析 2727个原子的大个原子的大 环内酰胺环内酰胺 25 结构改造结构改造- -利福霉素利福霉素SVSV v经氧化、水解

10、、还原得利福霉素经氧化、水解、还原得利福霉素SVSV H O HO H N H O C H 3 O O C H 3 O CH 3 OCH 3 CH 3 H 3 COOC C H 3C H 3 C H 3 O HO H O H H 1 2 3 4 56 7 8 9 10 11 12 13 14 19 20 21 24 25 26 27 26 半合成半合成-Rifampin-Rifampin vSVSV与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成腙氨基哌嗪形成腙 v半合成抗生素半合成抗生素 抗结核活性比抗结核活性比RifamycinsRifamycins高高3232倍倍 细菌的耐药性出现较快细菌的耐

11、药性出现较快 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 27 利福平衍生物利福平衍生物 v利福定（利福定（Rifandin）和利福喷丁）和利福喷丁 （Rifapentine） 28 、理化性质、理化性质 v1、性状、性状 v2、还原性、还原性 v3、酸性分解、酸性分解 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH

12、 NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 29 （1 1）性状）性状 v鲜红或暗红色鲜红或暗红色结晶性粉末结晶性粉末 v两种晶型两种晶型 1-1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高型结晶稳定性较好，抗结核活性也高 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 30 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 O

13、CH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 （2）还原性）还原性 v1 1，4-4-萘二酚结构萘二酚结构 在碱性条件下易氧化成醌在碱性条件下易氧化成醌 31 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 （3 3）酸性分解）酸性分解 v醛缩氨基哌嗪醛缩氨基

14、哌嗪 在强酸中易分解在强酸中易分解 v酸度应在酸度应在pH46.5范围内范围内 32 、作用机理、作用机理 v抑制细菌抑制细菌DNA依赖性依赖性RNA聚合酶（聚合酶（DDRP） 对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 对对G+和和G-的的DDRP 有较强的抑制作用有较强的抑制作用 vDDRP的抑制导致在的抑制导致在RNA起始链的阻断起始链的阻断 33 与酶的结与酶的结 合合 vDDRP酶含有两个锌原子酶含有两个锌原子 C5和和C6上氧原子与锌原子螯合上氧原子与锌原子螯合 v萘核萘核-键合到键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上的芳香氨基酸的芳核上 vC17和和C19上

15、的氧和上的氧和DDRP形成较强的氢键结合形成较强的氢键结合 v导致对导致对RNA合成的抑制合成的抑制 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 17 34 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26

16、27 17 、构效关系研究、构效关系研究 v(1)6，5，17和和19位应位应 存在自由羟基存在自由羟基 v(2)这些基团在一个平这些基团在一个平 面上，对与面上，对与DDRP结合结合 有十分重要的作用有十分重要的作用 v(3)C-17和和C-19乙酰物乙酰物 无活性无活性 35 OHOH NH O CH3 O O CH3 O CH3 OCH3 CH3 H3COOC CH3 CH3 CH3 OHOH OH NNNCH3 1 2 3 4 56 7 8 9 10 1112 13 14 19 20 21 24 25 26 27 17 构效关系研究构效关系研究 v(4)大环的大环的双键双键被还原后，被还原后， 活性降低活性降低 v(5)将大环打开失去抗菌活将大环打开失去抗菌活 性性 v(6)在在C-8上引进不同取代上引进不同取代 基往往使抗菌活性增加基往往使抗菌活性增加;亚