小肠克罗恩病诊断与治疗杨森讲稿PPT课件

1、小肠克罗恩病的治疗 Treatment in Crohns disease 美国纽约西奈山美国纽约西奈山 (Mt.Sinai)医院医院 1932 Burrill Crohn 历史回顾 肉芽肿性小肠炎 意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 区域性或末端回肠炎 苏格兰 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克罗恩病 (Crohns disease) 美国 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323) Kornbluth A, et al. I

2、n: Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708- 1734 小肠克罗恩病的特点 项目项目特点特点 遗传背景遗传背景CARD15突变与末端回肠病变相关突变与末端回肠病变相关 血清学标记物血清学标记物ASCA(IgG)阳性率高阳性率高 生物学行为生物学行为回肠病变出现肠狭窄较多回肠病变出现肠狭窄较多 症状症状吸收不良症状较明显吸收不良症状较明显 病理学病理学肠壁脂肪包裹肠壁脂肪包裹 实验室实验室血沉、血沉、C-RP升高一般不明显升高一般不明显 治疗治疗 治疗结肠治疗结肠CD有效的药有效的药,不一定

3、有效不一定有效 布地奈德布地奈德+,5-ASA-,泼尼松泼尼松+ Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643 褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30 诊断延误数月(年):症状不显明/不典型,肠道症状可因肠外症状而被掩盖; 不论任何年龄,尤其是年青者,反复发作进食后腹痛,大便习惯改变,间歇或 持续腹泻(便血),均应疑及本病; 如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断; 体重 很常见; 不可解释的症状: 关节痛 肛周疾病 发热 儿童发育停滞 贫血 Rosenberg IH. Cecil Textbook of

4、Medicine 1988. P.745 克罗恩病的诊断 WHO标准标准 包括: :非连续性或区域性肠道病变; ;肠粘膜呈铺路卵石样表 现或有纵行溃疡; ;全层性炎症性肠道病变, ,伴有肿块或狭窄; ;结节 病样非干酪肉芽肿; ;裂沟或瘘管; ;肛门病变: :难治性溃疡、肛瘘或 肛裂。 疑诊：具备 确诊：A.A.具备+ +中任一项 B. B. 具备+ +中任何二项 变数 天数 总 数 倍增因子 得分数2) 2) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1. 1. 水样或稀便次数 2 2 2. 2. 腹痛(0=(0=无,1=,1=轻,2=,2=中,3=,3=重) ) 5 5 3.

5、 3. 全身情况(0=(0=好,1=,1=较差,2=,2=很差,3=,3=极差) ) 7 7 4. 4. 其它情况( (有一项加1)1)3 3） 2020 5. 5. 腹泻要服苯乙哌啶/ /鸦片类(0=(0=无,1=,1=有) ) 30 30 6. 6. 腹部肿块(0=(0=无,2=,2=可疑,5=,5=有) ) 10 10 7. 7. 血球压积 男:47-HCT,:47-HCT,女: 42-HCT: 42-HCT 6 6 8. 8. 体重( (低于或高于标准体重百分数) ) 1 1 CDAI CDAI总记分 克罗恩病活动性指数1) Crohns disease activity index,

6、CDAI 1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得 总分。总分150为活动,450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3) 其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去 一周体温(37.8C)。 鉴别诊断(differential diagnosis) 急性发作 阑尾炎 雅尔森肠炎 弯曲菌 回盲部TB、 回肠集合淋巴结增生 慢性化 小肠

7、淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎 放射性肠炎 消化性溃疡 倒灌性回肠炎 Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745 CD的危险性的危险性 极高的手术需求 手术后病情继续进展，容易多次复发 多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现 生活质量低下 失业率和致残率较高 治疗目的治疗目的 诱导缓解 维持缓解 减少并发症 改善生活质量 心理鼓励 克罗恩病克罗恩病(CD)传统治疗传统治疗 传统治疗手段包括： 氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦) 糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松;布地奈德) 免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤)

8、 营养治疗 手术治疗 内科治疗原则 区分不同病情 轻的可用口服药,重的应静脉给药。 治疗应按顺序进行 确诊后,先控制症状,使病情稳定,然后维持缓 解,防止复发。 参照以往用药的疗效与耐受性 根据不同病变部位,区别对待 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39 内科治疗 Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48 药物治疗 Drug therapy 营养治疗 Nutritional therapy 支持治疗 Supportive therapies 新疗法 Future thera

9、py 皮质类固醇 l轻者用氨基水杨酸盐 无效 l泼尼松泼尼松 prednisone l中度以上患者 l开始时4060mg/天,直至症状完全消失递减剂量,强调个体化, 每710天减5mg l 减到20mg/天时,每周减2.5mg,直至完全撤药 减药中,如症状 复发,迅速恢复前一次用药量,控制症状后,以更慢速度递减。 Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577 Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflamma

10、tory bowel disease 2000;P557-79 递减速度往往与症状改善快慢有关 对类固醇起反应快的患者,递减也可较快 需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维持治疗一般无 效 类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水杨酸盐,均应 视为“难治性”病例 Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79 克罗恩病克罗恩病: : 激素治疗长期预后不佳激素治疗长期预后不佳 *30 d after initiating corticosteroid therapy 短期预后短期预后*

11、 * (n=74)(n=74) 1 1年后预后年后预后 (n=74)(n=74) 激素依赖激素依赖 30%30% (n=22)(n=22) 持续有效持续有效 32%32% (n=24)(n=24) 手术手术 38%38% (n=28)(n=28) Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255. 完全缓解完全缓解 58%58% (n=43)(n=43) 部分缓解部分缓解 26%26% (n=19)(n=19) 无反应无反应 16%16% (n=12)(n=12) 激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性 CD(或UC)应予以AZA (2.0-3.0 mg kg

12、-1 d-1) 或6-MP(1.0-1.5 mg kg-1 d-1)治疗,可使激素 停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用 (A级)。 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39 如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，则应加用 6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。 Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521 AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP (0.75- 1.5mg/kg/d)维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用, 保留

13、为二线疗法(A级)。 Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16 l治疗6个月 l药效产生(3-4月)后,持续0.5-2年 l用药量减一半 -白细胞总数4.0 109/L 及中性白细胞1.5/ 109/L -轻度转氨酶 （正常值上限2倍） -血小板计数120 109/L l停药 -重大副作用 -白细胞总数3.0 109/L -血小板计数正常值5倍 -其它重大不良反应 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza) 监测监测 l全血细胞计数 第1月 每周1次 第2月 每2周1次 第3月起，每1-2月1次 l血沉、C-RP l肝功 第1年 每3

14、-4月1次 第2年起 每4-6月1次 l淀粉酶 免疫抑制剂的应用逐年增加免疫抑制剂的应用逐年增加 Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 免疫抑制剂治疗未能降低免疫抑制剂治疗未能降低CDCD手术率手术率 p=NS Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 原因之一原因之一: : 内镜复发和症状复发的分离现象内镜复发和症状复发的分离现象 McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823. 20 40 80 100 0 60 复发率复发率 术后时间（年）术后时间（年）

15、0123456 影像学影像学/ /内镜检查复发内镜检查复发 症状复发症状复发 目前临床上目前临床上, , 治疗炎症性肠病存在的问题治疗炎症性肠病存在的问题 l诱导缓解不完全: 症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作, 产生严重并发症 l缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够 l医患双方对临床依从性认识有待提高 夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3 炎症性肠病为何要进行维持治疗炎症性肠病为何要进行维持治疗 药物治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症 手术治疗 - 全直结肠切除术后,可能使溃结不再复发 - 即使切除病变后,克罗恩病也会复发 Hanauer SB. Cecil

16、Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712 克罗恩病患者复发率克罗恩病患者复发率 进行维持缓解的临床试验表明, 1年复发率介于30 -60;2年复发率为 40-70。 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35 Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-66 Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-69 克罗恩病第克罗恩病第1次复发后就诊的患者次复发后就诊的患者 如果药物治疗已获缓解,第1次复发就诊时,美

17、沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定; 如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑AZA治疗复发; 使用小剂量5-ASA(2克/天,巴柳氮或奥沙拉秦)无效; 英夫利昔维持治疗 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28 生物学制剂生物学制剂 Biological agents l英夫利西 (infliximab) 人鼠嵌合性单克隆抗体人鼠嵌合性单克隆抗体,可与可与TNF的可溶形式和透膜形式以的可溶形式和透膜形式以 高亲和力结合高亲和力结合,抑制抑制TNF与受体结合与受体结合,从而使从而使TNF失去生物活性失去生物活性. 在克罗恩病患者的相关组织和体液中

18、可测出高浓度的在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF,经治疗经治疗 后后,血清中白介素血清中白介素6和和C-反应蛋白的水平降低反应蛋白的水平降低 Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592 31 TNF-TNF- 抗体中和的机制抗体中和的机制 van Deventer S. Gut. 1997; 40:443-48. Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:251-59. Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350. 巨噬细胞巨噬细胞

19、或活化的或活化的T T细胞细胞 TNFTNF受体受体 靶细胞靶细胞 类克（英夫利昔单抗） 英夫利西单抗的其它作用机制英夫利西单抗的其它作用机制 1.通过激活补体溶解产生TNF-的细胞 2.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) Fc受体 吞噬细胞 T Cell 1.激活补体 C 2.ADCC 炎症性肠病好发于青年炎症性肠病好发于青年 青少年应用类克有高达青少年应用类克有高达88%88%的反应率的反应率(10(10周周) ) 临床反应的病例临床反应的病例(%)(%) Data on File. Centocor, Inc. 99/112128/192 Data on File. Centoc

20、or, Inc. 11/244/12 11/242/12 临床反应的病例临床反应的病例(%)(%) 青少年应用类克有良好的缓解率青少年应用类克有良好的缓解率(54(54周周) ) 病例 16岁，男患，学生 主诉：发热40余天 现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39，夜间8时下降至37-37.5，伴咳嗽， 咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力， 腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年 有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现 肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧

21、可见2处糜烂灶，基本方向为纵 行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中 段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠 段粘膜正常 小肠胶囊镜：空肠中 末段及回肠粘膜散在 多处糜烂及浅溃疡， 部分呈线状，呈纵行， 大小约0.20.6cm， 表面覆白苔，周围粘 膜充血水肿，回肠末 段尚可见淋巴滤泡增 生 予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3 ，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发 热，至2周后复查未再出现发热 、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适， 出院。现已经注射5次，于30周

22、时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕 入院时 入院时 治疗2周后 Hb(g/L) 109 116 HCT(L/L) 0.32 0.36 Alb(g/L) 37.6 39 ESR(mmH2O ) 70 9 1(%) 5.7 3.9 2 (%) 13.8 10.1 CRP(mg/dl) 4.98 0.2 CDAI 评分 282 136 病例2 女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊 克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年 症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下 腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘

23、连，注意穿孔可能。入 院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者 腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP 下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重 增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热， 英夫利昔快速缓解症状英夫利昔快速缓解症状 ( (单次给药，第单次给药，第4 4周周) ) Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035. Data on File, Centocor, Inc. P0.001 P220） 逐步升级逐步降级 布地奈德9mg/d或 泼尼松40mg/d

24、0, 2, 6周时使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1 AZA(激素依赖性患者); 免疫调节剂失败, 改用IFX 有复发时,重复使用IFX; 如IFX无效, 改用激素 SD方案方案 优点:起效快 生活质量改善快 适合于重症患者 缺点:花费高 部分患者毋需SD方案 (过度治疗？) Katz JA. Guidelines for the management of CD and UC 2006; Guangzhou 迄今进入迄今进入21世纪，克罗恩病仍是一种无法治愈，世纪，克罗恩病仍是一种无法治愈， 但可予治疗的疾病。但可予治疗的疾病。 As we approach the twen

25、ty-first century, Crohns disease remains a treatment but incurable disease Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79 结论一. 1.Is the diagnosis correct 2.Not all symptoms are due to IBD 3.5-ASA works well for UC, but not Crohns 4.Steroids are good and bad 5.Dont

26、 be afraid to use immunomodulators 6.Use chronic maintenance medical therapy 7.Infliximab helps a lot 8.Recognize the importance of surgery 9.Use post-operative medical therapy to maintain remission 10. Should we be using “Top Down” therapy? 结论二. 55 关注病人的生活质量关注病人的生活质量 生命之花生命之花更加更加鲜艳鲜艳 激素不宜长期使用。慢性活动性

27、激素依赖性 CD(或UC)应予以AZA (2.0-3.0 mg kg-1 d-1) 或6-MP(1.0-1.5 mg kg-1 d-1)治疗,可使激素 停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用 (A级)。 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39 AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP (0.75- 1.5mg/kg/d)维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用, 保留为二线疗法(A级)。 Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16 目前临床上目前临床上, , 治疗炎症性肠病存在的问题治疗炎症性肠病存在的问题 l诱导缓解不完全: 症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作, 产生严重并发症 l缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够 l医患双方对临床依从性认识有待提高 夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3 青少年应用类克有高达青少年应用类克有高达88%88%的反应率的反应率(10(10周周) ) 临床反应的病例临床反应的病例(%)(%) Data on File. Centocor, Inc. 99/112128/192 病例2 女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊 克罗恩病，在