对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查.

1、毕业设计对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查【摘要】目的：考察制备对乙酰氨基酚分散片的最佳处方及工艺并进行药物质量检查。方法：通过单因素实验筛选对乙酰氨基酚最佳崩解剂，然后通过正交试验得到涉及黏合剂用量，崩 解剂用量和加入方法的最佳制备工艺。结果：最优崩解剂为交联聚维酮（PVPP ,用量7%采用内外加法；黏合剂为PVP用量2%硬度控制在2kg左右。结论：用本法制备对乙酰氨基酚分散片可操作性强，但多数质量检查不符合要求。【关键词】对乙酰氨基酚；分散片；正交试【Abstract 】 Object: To determine the optimum prescription and preparati

2、on process ofAcetam in ophe n dispersible tablets. Methods: Optimum dis in tegrat ing age nt is determ ined by sin gle experi ment. Optimum preparati on process mainly concerning dosage of adhesive and, dosage and addi ng method of dis in tegrati ng age nt is optimized by orthogo nal experime ntal d

3、esig n. Results: The optimum dis in tegra nt is PPVP, dosage of which is 7%, using in side-outside method; adhesive is PVP,dosage of which is 2%; hard n ess is con trolled around 2kg. Con clusi ons: This method has the adva ntages of applicability, but cannot me et most quality dema nds.【Key words:】

4、 Acetaminophen; dispersible tablets; orthogonal experimental design分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂(在21C仁C下水中3分钟即可崩解分散，并通过180卩m孔径的筛网)。1分散片可以迅速释放药物从而提高药物的生 物利用度，另外它具有易生产、便携等特点。一般需要对分散片进行崩解时限，混悬性 或分散均匀度和溶出度的检查。国内外广泛用于分散片中的崩解剂主要有羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CMC-Na)低取代羧丙纤维 素(L-HPC)等。分散片质量检查的项目是：崩解时限、溶出度检

5、查、分散均匀性检查等。对乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名扑热息痛(paracetamolum APAP)属苯胺类解 热镇痛药，临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，适于对阿司匹林过敏的 患者。对乙酰氨基酚目前已有片剂(胶囊型)、注射剂、胶囊、咀嚼片、混悬液、滴剂等 多种剂型，其中片剂胶、囊剂为常用2。由于该药物在水中溶解度较小且在水溶液存 在稳定性问题,同时该药物吸收血药达峰时为1060min。由对硝基酚钠经还原成对氨 基酚，再酰化制得。本论文研究的对乙酰氨基酚分散片可以满足一些特殊用药需求，并 为工业生产提供一定理论依据。目录一、仪器与试药 -2-1.1 仪器： -2-1

6、.2 试药： -2-二、方法与结果 -2-2.1 处方与工艺 -2-2.1.1 药物处方设计 -2-2.1.2 制片方法 -3-2.2崩解剂筛选 -3-2.3制备工艺的优化 -3-2.4成品制备及质量检验 -5-2.4.1经优化的分散片处方 -5-2.4.2 外观 -5-2.4.3 硬度 -6-2.4.4分散均匀度 -6-2.4.5脆碎度 -6-2.4.6崩解时限 -6-2.4.7溶出度 -6-三、讨论 -7-3.1 正交实验 -7-3.2 关于正交结果 -7-3.3 关于质量检查 -7-3.3.1崩解时间不合格原因讨论： -7-3.3.2溶出度结果讨论： -8-四、结论 -8-参考文献 -8

7、-致谢 -9-一、仪器与试药1.1仪器：乳钵，托盘天平，片剂四用检测仪；尼龙筛（十六目），单冲压片机，RCZ-8A智能 溶出仪（天津大学精密仪器厂），WFZ UV-2000紫外分光光度计（龙尼柯上海仪器有限 公司），FT-2000A脆碎度检查仪（天津大学无线电厂），LB-2B崩解时限测定仪（上海黄 海药检仪器厂），LIBROR-1600T盼析天平，101-4AB电热鼓风干燥箱（北京中兴伟业仪 器有限公司）。1.2试药：对乙酰氨基酚原料药，可压性淀粉，硫脲，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠（CMS-Na,交联聚吡咯烷酮（PVPP,低取代羟丙级纤维素（L-HPC，交联羧甲基纤维素钠（CMC-N）, 聚乙烯吡

8、咯烷酮（PVP。二、方法与结果2.1 处方与工艺2.1.1 药物处方设计 根据文献34选用以下处方:对乙酰氨基酚5.0g待筛选崩解剂适量15% PVP醇溶液2ml可压性淀粉13.2g硬脂酸镁话量（0.5%）硫脲话量（0.1%）制成50片注释：固定主药用量60%稀释剂用量34%崩解剂用量为3% 15%PV醇溶液用量5ml, 硬脂酸镁用量0.5%,硫脲用量0.1%事先加在粘合剂中，片重固定为0.4g，制成50片2.1.2制片方法采用湿法制粒。将研碎的主药、与稀释剂、崩解剂(若为内外加法加入一半)混匀, 混入粘合剂(若为内外加法加入崩解剂另一半) 制成软材后过16目尼龙筛。于50-60 C 干燥约

9、40min后整粒后于硬脂酸镁混合均匀，压片。控制片重 0.4g,硬度控制5 7kg。2.2崩解剂筛选以崩解时限为指标筛选崩解剂，根据文献 5备选CMS-Na PVPP L-HPC, CMC-Na做崩解剂分别制片，用量为0.6g。根据中国药典做崩解时限试验结果记入表1。表1对乙醸氨基酚分散片中崩解剂筛选结果编号CMS-Na(g) PVPP (g)L-HPC(g)CMC-Na(g)分散均匀性崩解时限(s)10L6合格28220. 6合格1733CL 6合格21240.6合格190由结果可知PVPP为最优崩解剂，因此选用它做接下来的工艺优化2.3制备工艺的优化根据文献6考察崩解剂用量和加入方式，黏合

10、剂用量对制备工艺的影响。按照 表2中三因素三水平采用L9 (34)进行正交设计。以崩解时限作为衡量标准，结果如 表3以及表4。表2对乙酰氨基酚分散片处方优比因素水平表崩解剂用董（Ai.96）詁合剂用宣（Bi,96）崩解剂加人方武（Ci）131內加法（C1）253内、外加法（C2）376外加法（C3）表3实验结果的直观分析编号崩解剂用量黏合剂用量崩解剂加入方式崩解时限（A）（B）（C）（min）1A1B1C13.52A1B2C22.53A1B3C32.74A2B1C21.05A2B2C35.06A2B3C13.07A3B1C32.08A3B2C12.59A3B3C23.0K12.9002.167

11、3.000K23.0003.3332.167K32.5002.9003.233R0.5001.1661.066表4实验结果的方差分析因 素偏差平方和自由度F比F临界值显著性崩解剂用量0.4202 0.2875.140无黏合剂用量2.0872 1.4255.140无崩解剂加入方式1.8872 1.2885.140无误差4.396结果表明A3B1C2为最优工艺。因此采用制备成品2.4 成品制备及质量检验按照下面处方制备成品，对其进行质量检验7。检查的项目包括硬度，分散均匀度，脆 碎度，崩解时限与溶出度。2.4.1经优化的分散片处方对乙酰氨基酚 交联聚吡咯烷酮 聚乙烯吡咯烷酮 可压性淀粉 硫脲硬脂酸

12、镁5.0g1.4g0.2g(2ml)13.2g0.02g(随黏合剂加入)0.2g制成50片2.4.2外观取压好的分散片，用吹风机吹去粉末,观察其外观：完整光洁，色泽均匀，边缘整齐。243硬度用四用仪测定，结果从7kg到8kg不等，硬度合格244分散均匀度取分散片置250ml锥形瓶中，加20C 1C的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解 并通过二号筛。结果证明符合标准。2.4.5脆碎度将16片分散片用吹风机吹去粉末，用分析天平精密称重 6.87g,置于脆碎度检查仪 圆筒中，转4min (25r/min )，分散片出现发生碎裂称重6.86g,减失重量=(6.87g 6.86g) -6.87X 10

13、0%=0.15%,故脆碎度合格。2.4.6崩解时限取分散片置崩解时限测定仪中，开动仪器测定分散片的崩解时限，之全部崩解过筛， 记录时间超过4分28秒完全崩解，故崩解度不合格。2.4.7溶出度取分散片20片，用分析天平精密称定，计算平均片重。将 20片分散片置于研钵中 研细，精密称取相当于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCL溶液适量，振摇溶解，定容至1000ml，摇匀，取5ml过滤，初滤液弃去，取续滤液1.5ml置于 25ml容量瓶中，用0.4g/INaOH溶液定容，摇匀，以溶剂做参比，用紫外分光光度计在 257nm处测吸收度。量取1000ml 0.1mol/l H

14、CL溶液放入介质杯中，取6片分散片精密称定，分别投入 六个转篮中，计时30min,分别取样5ml过滤，初滤液弃去，取续滤液1.5ml置于25ml 容量瓶中，用0.4g/INaOH溶液定容，摇匀，以溶剂做参比，用紫外分光光度计在257nm 处测吸收度。结果见表5。计算公式：溶出量%=(A/W)/(A*/W 平均)X 100%表5溶出度测试结果编号W (g)A溶出度（%）实验结果对照0.45670.45610010.44500.472106.23合格20.44990.503111.97合格30.46260.487105.43合格40.45390.459101.28合格50.43690.43098.

15、57合格60.44550.44199.14合格平均溶出量 %=( 106.23%+111.97%+105.43%+101.28%+98.57%+99.14% /6=103.77%三、讨论3.1正交实验实验本应由一人独立完成，但是由于各方面原因，实际需要大家配合完成。在这个过程 中，每一个人对软材湿度，粒度大小，压片的硬度以及振摇的力度与速度等的判断与把 握均不同，从而造成系统误差。3.2 关于正交结果正交实验设计不全面不充分：本实验中正交实验确定影响因素较少，只做了单因素崩 解剂筛选，单因素实验对于相关因素筛选不够全面充分，故对于实验结果的影响性不够 显著，而且最后实验设置的因素水平差距未拉开

16、，使结果变化不大。3.3 关于质量检查3.3.1崩解时间不合格原因讨论:1.）粘合剂的粘性太强或用量太多，致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不 合格。在实际生产中粘合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所 用物料的不同等均可造成粘合剂粘性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。2.）制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高，会造成所制颗粒的硬度过硬过粗， 从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视 为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。3.）总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的

17、颗粒由于疏水性增强 而在压成片子后崩解不合格。4.）压片机压力太大，使压出片剂过于坚硬，减少了片剂 内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部， 使片剂的崩解不合格。3.3.2 溶出度结果讨论：溶出度数据之所以较大，是因为仪器操作失误：溶出时间未设定。属于操作人员操作不 合理的问题。其他项目检测正常无误，不做讨论。四、结论通过单因素实验选出PVPP为最佳崩解剂；通过正交实验筛选出最佳制备工艺为崩解剂 用量7%,黏合剂用量1%,崩解剂宜用内外加法加入；且质量检查项目基本符合药典标 准。参考文献1崔福德，药剂学M，第六版，2008.2郑虎，药物化学M，第六版，2009.3王玉玲，分散片

18、中的崩解剂J.食品与药品，2005,7(3A).4陆锦芳，戴叶军，刘晓华，等，对乙酰氨基酚分散片的研制J.上海医科大学学报， 1999, 26(1).姚新成,杨矿,王晓风，等,用析因实验考察对乙酰氨基酚分散片的处方J.石河子大学学报(自然科学版)2007,25(1):72-74.6凌春生，药剂学实验讲义M，2007.12.7姚新成,许玉华,韩汝春,李静。对乙酰氨基酚分散片的处方考察。石河子大学药学院， 2007,684-686.8中国药典委员会，中华人民共和国药典2010年版M ， 2010.致谢本论文在雷玲钰导师的悉心指导下完成的。导师渊博的专业知识、严谨的治学态度, 精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严于律己、宽以待人的崇高风范，朴实无 法、平易近人的人格魅力对本人影响深远。不仅使本人树立了远大的学习目标、掌握了 基本的研究方法，还使本人明白了许多为人处事的道理。本次论文从选题到完成，