抗菌药物PK.PD理论与用药方案优化[行业特制]

1、1行业材料 简简 介介 PKPK(Pharmacokinetic)：药代动力学，是定量研究药物在 生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原 理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。 PDPD(Pharmacodynamics)：药物效应动力学，研究药物对 机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器 官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。 2行业材料 01 05 04 02 03 抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据 各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点

2、 给药方案优化给药方案优化 3行业材料 01 05 04 02 03 抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据 各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点 给药方案优化给药方案优化 4行业材料 抗菌药物药代动力学简介 distribution elimination absorption metabolism 药物从给药部 位进入血循环 后，通过各种 生理屏障向组 织转运过程。 药物主要通过肾 脏或经肝脏代谢 后以原形或代谢 物经尿液或肠道 排出体外的过程。 药物从给药部 位进入血

3、循环 的过程。 药物进入机体 后，经酶转化 变成代谢产物 的过程。 PKPK 吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄 5行业材料 影响因素 相关PK参数 药物解离度 脂溶性 胃排空时间 肠蠕动功能 血流量 首过效应 其他 生物利用度 达峰时间(Tmax) 血药峰浓度(Cmax) 吸吸 收收 6行业材料 吸吸 收收 浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药 物峰浓度越高，治疗作用越强。 药物联用会影响胃肠道的吸收。 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等 的吸收减少。 口服喹诺酮类、口服喹诺酮类、 四环素类四环素类 含含AI3+AI3+、Ca2+Ca2+、 Fe2+Fe2+等阳离子等阳离子 药物药物 形

4、成难溶性螯合物，吸收形成难溶性螯合物，吸收 减少减少 7行业材料 药物的组织穿透力 相关PK参数 药物的脂溶性 相对分子质量 分子结构 血清蛋白结合率 表观分布容积(Vd) 蛋白结合率(PB) 分分 布布 8行业材料 分分 布布 Vd 反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子 的结合程度 VdVd 内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏 菌素、氟康唑。不易通过脂质细胞膜，主要 分布于血液与体液中，其Vd一般较小。 亲水性抗菌药物亲水性抗菌药物 喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加 环素。主要分布于脂肪组织，容易透过细 胞膜进入细胞内。 亲脂性抗菌药物亲脂性抗菌药物 1 2 3 利奈唑胺属于中度亲脂

5、性抗菌药物 9行业材料 分分 布布 10行业材料 肝微粒体细胞色肝微粒体细胞色 素素P450P450酶酶 (CYP450)(CYP450)系统系统 l 促进药物生物转化的主要酶促进药物生物转化的主要酶( (即肝药酶即肝药酶) )。 l 因遗传多态性和其他影响因素因遗传多态性和其他影响因素( (如年龄、疾如年龄、疾 病、营养病、营养), ),酶水平或活性的个体差异较大。酶水平或活性的个体差异较大。 l 经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯 类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、 环丙沙星及异烟肼等。环丙沙星及异烟肼等。 代

6、代 谢谢 l 酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯 妥英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等妥英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等 l 酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟 肼、红霉素、甲硝唑、胺碘酮等肼、红霉素、甲硝唑、胺碘酮等 11行业材料 药物的排泄药物的排泄 途径途径 l 大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌 药物通过肝肾双通道排泄。药物通过肝肾双通道排泄。 l 肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。损，影响抗菌药物的消除。

7、l 肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。 排排 泄泄 l 与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰 期期(T1/2)(T1/2)和清除率。和清除率。 12行业材料 排排 泄泄 13行业材料 01 05 04 02 03 抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据 各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点 给药方案优化给药方案优化 14行业材料 0101 0202 0303 0404 0505 0606 最低抑菌浓度

8、（最低抑菌浓度（MICMIC）：体 外培养基中可抑制细菌生长 所需的最低抗菌药物浓度 最低杀菌浓度最低杀菌浓度 （MBCMBC）：可杀死 99.9%病原菌所需 的最低药物浓度。 MBC与MIC值相近 时，说明该药可能 为杀菌剂。 防耐药突变浓度（防耐药突变浓度（MPCMPC）：防 止耐药突变菌株被选择性富集 扩增所需的最低抗菌药物浓度。 耐药突变选择窗耐药突变选择窗 （MSWMSW）：细菌 MPC与MIC之间的浓 度范围。 此范围内，耐药突变 菌株更容易被选择性 富集。即使抑制了敏 感菌的生长，临床治 疗可能成功，但也可 能导致细菌耐药突变。 抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）： 抗菌

9、药物与细菌短暂接 触后，细菌受到非致死 性损伤，当药物清除后， 细菌生长仍持续受到抑 制的效应。 杀菌曲线杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线。反映 药物浓度与杀菌能力的关系。 浓度依赖性药物，较高浓度范围内，浓 度,杀菌能力；非浓度依赖性药物， 浓度达到阈值（约4-5倍MIC），再增加 浓度，杀菌能力出现饱和。 药药 效效 学学 15行业材料 药药 效效 学学 16行业材料 01 05 04 02 03 抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据 各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点

10、 给药方案优化给药方案优化 17行业材料 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类 01 浓度依赖性 l氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等 l对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而 与作用时间关系不密切。即血药Cmax越高，清除 致病菌的作用越迅速、越强。 l提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药 Cmax，一般推荐日剂量单次给药方案 l对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。 18行业材料 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类 02 时间依赖性 l大多数PAE或T1/2较短的内酰胺类、林可霉素、 部分大环内酯类药物等属于此类。

11、 l药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时 间密切相关，而与浓度升高关系不密切，血药浓度高 于致病菌MIC的45倍以上时，其杀菌效能几乎达到 饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。 l以提高%TMIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量 分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。 l延长滴注时间优化内酰胺类的给药方案需要关注 抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖 性抗菌药物可以考虑增加给药频次。 19行业材料 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类 03 时间依赖性且抗菌作用时间长 l 替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖 肽类等。 l 属为时间依赖性，但由于

12、PAE或T1/2较长，使 其抗菌作用持续时间延长。 l 评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0 24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。 20行业材料 01 05 04 02 03 抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据 各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点 给药方案优化给药方案优化 21行业材料 22行业材料 化学结构式中含有典型或非典型内酰胺环的一大类抗菌药物， 包括青霉素类、头孢菌素类、酶抑制剂复方制剂及碳青霉烯类等。 主要通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细

13、胞壁合成，发挥抗菌 作用。 抗菌谱广、活性强、毒性低且品种多。 多属于典型的时间依赖性抗菌药物，多数无或具有短的PAE（碳青 霉烯类除外） 疗效的相关参数为游离抗菌药物的%TMIC，即%fTMIC。 多重耐药(multidrug resistance，MDR)菌或重症感染时，这类药 物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%TMIC，达到优化治 疗的目的。 -内酰胺类内酰胺类 23行业材料 庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、 异帕米星等半合成氨基糖苷类 浓度依赖性。PAE较长，约为0.57.5 h。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾

14、对氨基糖苷类 药物的摄取具有饱和性，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。 氨基糖苷类氨基糖苷类 24行业材料 分子结构中具有1416碳内酯环的抗菌药物的总称。 第一代：红霉素及其酯类衍生物；第二代：阿奇霉素、 克拉霉素等；第三代：泰利霉素和喹红霉素。 属于时间依赖性。因药物不同，PAE不同。以红霉素 为代表的部分大环内酯类药物属于短PAE，且T1/2短 的时间依赖性，%TMIC为预测疗效的PK/PD指数。 这类药物通常需要每日多次给药；而克拉霉素及阿奇 霉素具有长PAE和长T1/2，一般每日一次给药。 大环内酯类大环内酯类 25行业材料

15、喹诺酮类喹诺酮类 合成抗菌药物，通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。 抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活 性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见 致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。 浓度依赖性，有一定的PAE。 PK/PD评价指标为AUC024/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类 药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。 左氧氟沙星和莫西沙星采用每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由 于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分23 次给药的方式。 26行业材料 四环素、多西环素和米诺环素。 快速抑菌

16、的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发 挥抗菌作用。 米诺环素对包括产超广谱内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌和 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌在内的MDR革兰阴性菌具一定的 抗菌活性，对铜绿假单胞菌无抗菌作用。多西环素与米诺环素 的抗菌特点类似。 长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是AUC024/MIC。 口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联用治疗 MRSA和MDR菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。 四环素类四环素类 27行业材料 替加环素，抑菌剂，米诺环素的衍生物，是首个甘 氨酰环类抗菌药物。 对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型病原 体均具有抗菌活性，尤其对多耐

17、药革兰阴性菌包括 产ESBL的肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药的鲍曼不 动杆菌具有良好的抗菌活性。对铜绿假单胞菌和变 形菌属细菌无抗菌活性。 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。 甘氨酰环素类甘氨酰环素类 28行业材料 利奈唑胺、特地唑胺 对包括MRSA、万古霉素耐药肠球菌(VRE) 和青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)在内的革 兰阳性菌有强大的抗菌活性。 与50S亚基结合阻断70S起始复合物形成。 时间依赖性且具有长PAE，其PK/PD指数 为AUC024/MIC。 唑烷酮类唑烷酮类 29行业材料 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 通

18、过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感 染。 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指 数为AUC024/MIC。 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键 与常用的方法。 糖肽类糖肽类 30行业材料 一种新型环脂肽类抗菌药物 对包括MRSA和VRE在内的绝大多数革兰阳性菌具 有快速杀菌活性。 浓度依赖性抗菌药物，AUC024/MIC为最佳 PK/PD评价指数。 达托霉素主要经肾脏排泄。 达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不适用于肺 部感染。 达托霉素达托霉素 31行业材料 多肽类抗生素，主要为多黏菌素B硫酸盐、多黏菌素E(又称黏菌素) 硫酸

19、盐和甲磺酸盐。 多黏菌素B及E具有相似的抗菌谱，对各类临床高度耐药革兰阴性菌 均具有良好的体外抗菌活性，MDR、XDR铜绿假单胞菌、鲍曼不 动杆菌和产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌等对多黏菌素类的耐药率低， 但存在异质性耐药现象，可影响体内疗效。 与碳青霉烯类、利福平、替加环素或舒巴坦等联合对MDR、XDR 鲍曼不动杆菌具有良好的协同杀菌作用，并可降低耐药菌产生。 多黏菌素B：多黏菌素B对铜绿假单胞菌的杀菌效果与fAUC0 24/MIC相关。 多黏菌素E：药物不易渗透到胸腔、关节腔，也难以进入脑脊液。 PK/PD指数为fAUC024/MIC。 多黏菌素多黏菌素 32行业材料 01 05 04 02 03 抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据 各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点 给药方案优化给药方案优化 33行业材料 给药方案优化给药方案优化 按常见致病菌与耐药特点选择药物 选择组织分布浓度较高的抗菌药物 根据药物PK/PD特点优化给药方案 必要时局部用药增加感染部位浓度 34行业材料 细菌性下呼吸道感染细菌性下呼吸道感染 我国CAP常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎 克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌等 我国HAP常