纯化水系统再验证方案E

1、 反渗透纯化水系统再验证方案 编号： 方案起草人： 日 期： 方案审核人： 日 期： 方案审核人： 日 期： 方案审核人： 日 期： 方案批准人： 日 期： 目录 1. 概述 . 0 2. 目的 . 0 3. 围与程度 . 0 3.1 风险评估 . 0 3.2 验证的围和程度 . 1 4. 人员职责 . 1 4.1 质量保证室 . 1 4.2 质量控制实验室 . 1 4.3 工程部 . 1 4.4 生产管理部 . 1 5. 验证指导文件 . 1 6. 验证容 . 1 6.1 安装确认 . 1 6.2 运行确认 . 2 6.3 性能确认 . 2 7. 验证结果评价与结论 . 3 8. 再验证周期

2、 . 3 9. 附件 . 3 1. 概述 本公司反渗透纯化水系统已于2012 年完成安装并通过验证投入使用，其产水量为4t/h， 产出的纯化水进入纯化水储罐储存，从储罐出来的纯化水经不锈钢水泵输送至紫外线消毒器 消毒后，再通过不锈钢管道循环输送到各用水点使用。自水系统完成安装投入使用以来，通 过对纯化水分配系统进行改造，目前共有片剂胶囊车间、粉针剂车间（暂停使用）、水针剂车 间（暂停使用）、药品检验室和食品车间5 条管道输送纯化水供生产和检验使用。 现因公司检验的需要，需对原来的纯化水分配系统进行改造，药品微生物实验室、食品 微生物实验室、食品理化实验室各新建一个纯化水出水口，此变更涉及到药品

3、检验和食品车 间 2 条纯化水输送管道（见 附件一 ），可能会影响产品的质量，根据 GMP 的规定，应当进行确认或验证。 2. 目的 2.1 通过对变更后的纯化水分配系统的安装确认，以证明其设计及安装符合GMP 的要求。 2.2 通过对变更后的纯化水分配系统进行运行确认、性能确认，以确定分配系统运行达到设计要求，纯化水的水质符合质量标准。 2.3 为制定变更后水系统的取样监控相关操作规程提供依据。 3. 围与程度 根据 GMP 的要求，确认或验证的围和程度应当经过风险评估来确定。因纯化水的产水系统并不受本次管道变更的影响，故本次的验证主要针对受到管道变更后影响的纯化分配系 统。具体确认的围和程

4、度需通过管道变更的风险评估进行确定。 3.1 风险评估 对本次管道改造变更所带来的风险进行评估，并对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表： 风险评估表 风险点 潜在风险 建议采取措施 管道材质 对水质造成污染。 检查管道的安装确认，确保采用合适材质的管道。 管道焊接不合格 管道有泄漏，容易 进行变更的安装确认和运行确认，水压试验检查， 滋生微生物。 日常操作的监控、周期水质检测。 管道清洗不干净 管道生锈对纯化 对变更的管道进行彻底的清洗以及钝化，防止管道 水造成污染。 生锈和污染物残留。 管道接入纯化水 对原有纯化水储 罐和各用水点的 接入后进行整个供水系统的检测验证。 系统

5、水质造成污染。 水流量不足 生物容易滋生， 导 加强对相关仪表的监测，确保水流量的充足。 致水污染。 3.2 验证的围和程度 根据风险评估的结果和实际情况，本次验证主要是对新增的不锈钢管道进行安装、运行确认以及管道接入纯化水储罐后整个分配系统的性能确认。 4. 人员职责 4.1 质量保证室 4.1.1 负责验证方案的制定及实施。 4.1.2 执行并确认验证方案中的容， 并对实施过程中出现的结果进行分析同时对出现的偏差进 行调查。 4.1.3 负责收集各项验证、试验记录，归入验证文件中。 4.1.4 准备和检查验证报告。 4.1.4 负责验证文档的管理。 4.2 质量控制实验室 4.2.1 负责

6、对纯化水系统进行取样检测及对检测的结果进行审核批准。 4.2.2 负责纯化水系统的日常监测。 4.3 工程部 4.3.1 负责纯化水管道变更的安装、测试。 4.3.2 负责纯化水系统的操作、预防性维护保养、维修。 4.3.3 协助纯化水系统相关操作规程的编写与更改。 4.4 生产管理部 4.4.1 负责对方案的审核。 4.4.2 协助验证小组工作的实施。 5. 验证指导文件 药品生产质量管理规2010 年修订版 药品生产验证指南2003 年版 6. 验证容 6.1 安装确认 由于本次变更的安装只限于药品微生物实验室、食品微生物实验室、食品理化实验室的纯化水输送管道，故只对变更影响的不锈钢输送管

7、道进行安装确认。 6.1.1 目的 确认管道安装符合设计要求，确认变更后新安装的管道材质符合可接受标准，避免水质 的污染。确认新安装的不锈钢管道无盲管，焊接处应平整、光滑，无污染。确认不锈钢管道 无渗漏现象。 6.1.2 程序 确认管道材质是否与要求一致，对纯化水管道进行检查，管道安装是否符合要求。新安 装的不锈钢管道是否无盲管。检查各焊点，检查焊接的质量。通过纯化水试压，检查在试验 压力下各接头和焊接处是否有渗漏现象。 6.1.3 可接受标准 A. 所变更后不锈钢管道材质与要求一致，管道安装符合要求。管道无盲管。 B. 各焊接处应平整、光滑。 C. 在试验压力下管道各接口和焊接处均无渗漏现象

8、。 6.1.4 相关确认结果 见附件二。 6.1.5 管道的清洗、钝化与冲洗 在管道的安装确认完成后，应对新变更的不锈钢管道进行清洗、钝化与冲洗（具体操作 与记录见 附件三 ），以使管道符合纯化水输送的要求。 6.2 运行确认 本次变更改造只针对纯化水分配系统中的部分管道，过程中没有涉及复杂的其他操作， 故在安装确认完成后在新管道接入纯化水分配系统之前只检查管道是否泄漏，使用点阀门是 否开关自如，有无泄漏等项目，具体确认结果见附件四。 6.3 性能确认 在完成安装确认和运行确认后，由于本次变更不涉及产水系统部分，故只进行确认新接入管道对原纯化水分配系统中的水质影响的性能确认，分三个周期进行。

9、6.3.1 性能确认周期 在新管道接入纯化水分配系统之前进行第一周期验证，因该周期不回水，对片剂胶囊车间的纯化水不造成影响，故第一周期片剂胶囊车间的纯化水使用点不取样，其他使用点取样 3 次，全检合格后接入纯化水分配系统。第二、三周期验证，在每一个周期对纯化水送水口、 回水口和排水口共进行2 次取样全检，其他循环管路上的的使用点1 次取样全检。 6.3.2 取样点和取样频率 具体取样安排见 附件五、附件六， 纯化水取样参考纯化水取样规程 （编号： QC-737）中相关操作进行。 6.3.3 检测方法及纯化水合格标准 按纯化水质量标准 （编号： Q-FL324）（根据现行中国药典纯化水标准及微生

10、物检测标准制定）进行检验，纯化水检验结果应符合要求。 当出现个别取样点水质不合格的现象，应考虑取样过程中是否存在污染，如有，则必须考虑重新取样检测，具体操作见纯化水取样规程 （编号： QC-737）。 若 3 个周期所有取样点的水质均符合质量标准的要求，则可以判定纯化水分配系统并未 明显受到新接入管道的影响，性能确认通过。 实验室如出现异常数据要按程序进行调查处理，否则检测结果不得作为放行依据。 性能确认检测结果见 附件七 。 7. 验证结果评价与结论 验证小组负责收集各项验证、试验记录，根据验证、试验结果对验证效果进行综合评审， 起草验证报告、做出验证结论。 对验证结果的评审应包括以下容：

11、1）验证试验是否有遗漏？ 2 ）验证实施过程中对验证方案有无更改？如有，修改原因、依据以及是否经过批准？ 3 ）验证记录是否完整？ 4 ）验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？ 8. 再验证周期 8.1 每年对纯化水处理系统进行回顾分析，系统的回顾分析趋势需做验证时进行验证。 8.2 更换部件后，应对此部件所在的工作段及设备整体运行情况再验证。 8.3 系统改建后应重新验证。 8.4 如果纯化水处理系统长时间停用，应在正式生产前开启纯化水处理系统并对总出水口、 纯化水储罐出水口和关键工序的用水点进行取样全项检测，合格后方能正常运行使用。 9. 附件

12、安装确认 1. 变更后的不锈钢管道材质确认： 不锈钢管道的材质要求 是否符合 药品检验室送水段 食品车间送水段 采用 304 不锈钢制造，管道外 壁通过抛光处理，输水管道直 符合 符合 径为 25mm，回水管道直径为 不符合 不符合 25mm。 2. 管道的安装是否符合要求？ 符合，不符合，理由 。 3. 变更后的纯化水管道盲道检查： 合格标准 是否符合 药品检验室送水段 食品车间送水段 纯化水输送管道没有盲道。 符合 符合 不符合 不符合 4. 管道焊接处检查 合格标准 是否符合 药品检验室送水段 食品车间送水段 焊点、焊接处应平整、光滑。 符合 符合 不符合 不符合 5. 检验室纯化水试压

13、记录 药品检验室送水段 试验压力 0.6MPa 试验时间 20min 输送管道 要 求 检查结果 新变更的输送管道 管道、各接口和焊接 处均无渗漏现象。 食品车间送水段 试验压力0.6MPa试验时间20min 输送管道要求检查结果 新变更的输送管道管道、各接口和焊接 处均无渗漏现象。 检查人 /日期：复核人 /日期： 新变更不锈钢纯化水输送管道的清洗、钝化与冲洗 1. 概述 根据公司药品的检验需要，需对原来的纯化水分配系统进行改造，药品微生物实验室、 食品微生物实验室、食品理化实验室各增加一个纯化水出水口。新的不锈钢输送管道焊接安 装好之后，需进行试压，试验压力要高于工作压力，检查无渗漏为合格

14、。通常因管道在安装 和焊接的过程中，会在管道残留铁屑、钢末及冷却乳液等污物，会使不锈钢管道表面出现污 斑与生锈，因此在新的管道输送纯化水之前，应对不锈钢管道进行碱洗脱脂除油，再用硝酸 清洗除去了管道的铁屑钢末，并同时对管道表面进行钝化，起到保护管道的作用。 2. 目的 主要是对新安装的不锈钢管道进行表面的清洗与钝化，使管道符合输送纯化水的要求。 3. 围 本次清洗与钝化涉及的围主要为新安装的药品微生物实验室、制剂微生物实验室、制剂理化实验室的两条送水管道的不锈钢管道。 4. 相关参考文件 药品生产验证指南2003 年版 药品 GMP 指南 5. 具体操作容 整个清洗与钝化操作过程包括：纯化水循

15、环预冲洗 碱液循环清洗 纯化水冲洗 钝化纯化水冲洗。为避免清洗与钝化操作影响原有的纯化水系统，本次将采用另一独立的临时 性纯化水罐和纯水泵进行操作。 5.1 纯化水循环预冲洗 另取一个贮液罐，用纯水泵与需钝化的新装纯化水输送管道连成循环通路，在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用纯水泵加以循环， 15min 后打开各使用点用水阀，边循环边排放，待贮液罐纯化水降到低位时，关闭纯水泵，全开贮液罐排空阀及各使用点阀，排尽纯化水罐和管道中积水后，关闭贮液罐及管道上所有的用水点阀门。 药品检验送水段 开始预冲洗时间 操作人 / 日期： 结束预冲洗时间 复核人 / 日期： 食品车间送水段 开始预冲洗时间 操作

16、人 / 日期： 结束预冲洗时间 复核人 / 日期： 5.2 碱液循环清洗 在贮液罐注入一定量纯化水，加入适量氢氧化钠配制成1的氢氧化钠溶液。开启纯化 水泵，使 1%氢氧化钠清洁液在贮液罐及输送管道进行循环1h，打开纯化水管道上各使用点 阀门，排放约 3 分钟，对阀门处进行清洗。全开贮液罐排空阀，全开各使用点阀，排尽贮液 罐及管道清洗液。清洗液排放完毕后，关闭贮液罐及各用水点阀门，准备纯化水冲洗。 药品检验送水段 1%氢氧化钠溶液的配制：将约kg 的氢氧化钠加进约L 纯化 水中，边加边搅拌，使成澄清透明的溶液。 开始碱液循环时间结束碱液循环时间 操作人 / 日期：复核人 / 日期： 食品车间送水

17、段 1%氢氧化钠溶液的配制：将约kg 的氢氧化钠加进约L 纯化 水中，边加边搅拌，使成澄清透明的溶液。 开始碱液循环时间结束碱液循环时间 操作人 / 日期：复核人 / 日期： 5.3 纯化水冲洗 清洗贮液罐，然后将纯化水加入罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到排水口水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少 30min。冲洗结束后，应对贮液罐及各使用点阀门全部开启进行排空，排空结束后，关闭贮液罐及管道所有使用阀门，准备钝化。 药品检验送水段 开始纯化水冲洗时间结束纯化水冲洗时间 纯化水罐中水的电阻率： 温度： 操作人 / 日期： s/cm 排水口的电阻率： 温度： 复核人 / 日期： s/cm

18、 食品车间送水段 开始纯化水冲洗时间结束纯化水冲洗时间 纯化水罐中水的电阻率： 温度： 操作人 / 日期： s/cm 排水口的电阻率： 温度： 复核人 / 日期： s/cm 5.4钝化 用硝酸和纯化水配制成一定量 8%的酸液，对纯水管道进行循环钝化 60min 后排放。在钝化的过程中，半开纯化水管道上各使用点阀门，排放约 10min，使硝酸液对阀门处进行钝化。钝化完成后，全开贮液罐排空阀，全开各使用点阀，排尽罐中及管道钝化液，准备纯化水冲洗。 药品检验送水段 8%硝酸溶液的配制：将约 L 的硝酸加进约 L 纯化水中，边 加边搅拌，使成澄清透明的溶液。 开始钝化时间 结束钝化时间 操作人 / 日

19、期：复核人 / 日期： 食品车间送水段 8%硝酸溶液的配制：将约 L 的硝酸加进约 L 纯化水中，边 加边搅拌，使成澄清透明的溶液。 开始钝化时间 结束钝化时间 操作人 / 日期：复核人 / 日期： 4.5纯化水再次冲洗 清洗贮液罐， 加入足量的纯化水， 开启纯水泵， 对输送管道进行冲洗， 打开排水阀排放，直到输送管道送水口和排水口的纯化水电阻率一致。 药品检验送水段 开始冲洗时间结束冲洗时间 纯化水送水口的电阻率： 温度： 操作人 / 日期： s/cm 排水口的电阻率： 温度： 复核人 / 日期： s/cm 食品车间送水段 开始冲洗时间结束冲洗时间 纯化水送水口的电阻率： 温度： 操作人 /

20、 日期： s/cm 排水口的电阻率： 温度： 复核人 / 日期： s/cm 运行确认结果表 项目 可接受标准 确认结果 药品检验送水段 食品车间送水段 管道 输水时应无泄漏。 各使用点阀门 应开关自如，无泄漏。 确认人 /日期： 复核人 /日期： 编号 第一周期 纯化水取样安排表 第二三周期 取 样 点 第 一 次 取 第 样 二 次 次 数 第 三 次 纯化水取样记录 日期 年 月 日 时间 取样点 取样量（ ml ） 取样目的 * 样品标记 取样人 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 * 取样目的：理化或者微生物（限度检查）。 取样计划制定人：制定日期：年月日 纯化水取样记录 日期： 年 月 日 时间 取样点 取样量（ ml） 取样目的 * 样品标记 取样人 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生物 500 理化 40 微生