遗传性代谢病肝豆状核变性

1、病例一 少年男性，隐袭起病隐袭起病 既往：否认肝炎病史和关节疼痛史，父母既往：否认肝炎病史和关节疼痛史，父母 非近亲，否认家族成员类似病史。非近亲，否认家族成员类似病史。 临床表现：行走困难、学习成绩下降一年，临床表现：行走困难、学习成绩下降一年， 言语不利、右手抖动半年。言语不利、右手抖动半年。 遗传性代谢病肝豆状核变性 病例特点 查体：查体：轻度构音障碍，计算力差100-7仅能 算对3步，双眼侧视有不持续水平眼震，双 角膜KF环阳性，四肢肌力级，肌张力高， 右肢著，四肢腱反射基本对称，病理征未 引出，偶有双手不自主细小震颤，步基稍 宽，双上肢协调动作少，指鼻、跟膝胫准 稳，Romberg征

2、睁闭眼稳，感觉对称。肝 脾未及肿大。 遗传性代谢病肝豆状核变性 辅助检查 血清铜氧化酶吸光度血清铜氧化酶吸光度cup 10u/Lcup 10u/L 腹部腹部B B超：肝回声粗糙，脾大肋缘下超：肝回声粗糙，脾大肋缘下1.5cm1.5cm 智商智商8686分，记忆商分，记忆商9595分分 血生化：血生化：ALP329U/L BUN8.3mmol/L UA84umol/LALP329U/L BUN8.3mmol/L UA84umol/L 诱发电位：诱发电位：BAEPBAEP右侧脑干上段传导障碍；右侧脑干上段传导障碍；VEPVEP潜伏期延长；潜伏期延长； SEPSEP双顶异常。双顶异常。EEGEEG：

3、广泛轻度异常：广泛轻度异常 2424小时尿铜、锌含量，小时尿铜、锌含量， 血铜锌未回报血铜锌未回报 遗传性代谢病肝豆状核变性 CT及MRI 头头CTCT：双基底节对称低密度：双基底节对称低密度 头头MRIMRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T T1 1长长T T2 2信号，信号， 桥脑片状略长桥脑片状略长T T2 2信号，中脑、桥脑萎缩。信号，中脑、桥脑萎缩。 遗传性代谢病肝豆状核变性 定位诊断 锥体外系：依据行走困难、肢体抖动、言语不利，查体构 音障碍、肌张力障碍。考虑纹状体受累；患者步基宽，眼 震，考虑小脑或与之的联系纤维受累。 大脑皮层：智能障碍、计算力

4、差，可能额、颞叶皮层受累。 角膜：K-F环阳性。 脑干：诱发电位提示脑干上段传导障碍，头MRI提示中脑 萎缩，桥脑长T2信号。 遗传性代谢病肝豆状核变性 定性诊断 遗传性代谢病肝豆状核变性 定性诊断：Wilson病 临床特点 少年隐袭起病少年隐袭起病 临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损 害和精神症状害和精神症状 角膜角膜K-FK-F环阳性环阳性 血清铜代谢异常：血清铜氧化酶吸光度降低血清铜氧化酶吸光度降低 头头CTCT：双基底节对称低密度：双基底节对称低密度 头头MRIMRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T T1

5、1长长T T2 2信号，信号， 桥脑片状略长桥脑片状略长T T2 2信号，中脑、桥脑萎缩。信号，中脑、桥脑萎缩。 遗传性代谢病肝豆状核变性 姓名 汪* 性别 女性 年龄 17岁 职业 学生 入院日期 2008-7-8 9:29 病例二 遗传性代谢病肝豆状核变性 体检发现肝功能异常7年，脚肿1 月，加重伴纳差2周 主诉 遗传性代谢病肝豆状核变性 现病史 患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主 诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主 诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年 左右，但具体药物家属及患者无法提供， 复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭 州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝 豆状核变

6、性，具体报告单未见，出院后间 断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复 查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。 遗传性代谢病肝豆状核变性 患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上 明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力， 当时无发热，患者因要坚持中考，一直未 就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明 显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀， 无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。 遗传性代谢病肝豆状核变性 就诊于当地医院查肝功能提示 ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2mol/L， A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示血常规提示 WBC:5.0109/L，HB:112g/L，

7、plt： 141109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表 明抗原阴性。诊断考虑为慢性肾炎予以口 服肾炎舒，强肾片治疗 遗传性代谢病肝豆状核变性 但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧， 复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L， TB/DB:43.9/21.4mol/L，A/G:26.7/41.3G/L， 尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂 来我院就诊，门诊拟肝豆状核变性收治入 院。 遗传性代谢病肝豆状核变性 既往史、个人史、婚育史、家族史无殊 遗传性代谢病肝豆状核变性 专科检查 神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显 黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质 软，无触痛。两

8、肺听诊呼吸音清，两下肺 呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未 闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛 无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触 痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水 肿。神经系统检查阴性。 遗传性代谢病肝豆状核变性 角膜1 患者角膜患者角膜正常人角膜正常人角膜 摄影摄影 高海女高海女 协助协助 黄尔炯黄尔炯 遗传性代谢病肝豆状核变性 角膜2 患者角膜患者角膜正常人角膜正常人角膜 摄影摄影 高海女高海女 协助协助 黄尔炯黄尔炯 遗传性代谢病肝豆状核变性 辅助检查 遗传性代谢病肝豆状核变性 遗传性代谢病肝豆状核变性 遗传性代谢病肝豆状核变性 遗传性代谢病肝豆状核变性 24小时尿铜小时

9、尿铜 检验项目检验项目 参考值参考值 结果结果单位单位 3293.6 0-60 遗传性代谢病肝豆状核变性 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration HLD) 遗传性代谢病肝豆状核变性 肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration HLD）， 又称Wilson病(WD),是常染色体隐性遗传的 铜代谢障碍疾病，也是少数几种治疗效果 较好的神经遗传病之一。 遗传性代谢病肝豆状核变性 发展史 19121912年由年由WilsonWilson首先详细描述首先详细描述 19211921年年HallHall通过家系调查提出为通过家系调查提出为AR

10、AR 19481948年年CumingCuming提出本病与铜代谢有关提出本病与铜代谢有关 19561956年年WalsheWalshe首次应用青霉胺治疗首次应用青霉胺治疗 19851985年年WDWD基因被定位于基因被定位于1313号染色体长臂（号染色体长臂（13q13q） 19911991年进一步定位于年进一步定位于13q14.313q14.3 19931993年底，美国及加拿大三个研究小组同时克隆到年底，美国及加拿大三个研究小组同时克隆到WDWD基基 因因 遗传性代谢病肝豆状核变性 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜 约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合

11、并运送至 肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结 合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后 再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排 泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及 汗液中排出体外。 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有 5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏 器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正 常生理功能。 遗传性代谢病肝豆状核变性 四.WD病人的铜代谢 遗传性代谢病肝豆状核变性 病理生理： 肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代 谢呈正平衡状态。 由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于 弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处

12、(基底 神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为 正常量的710倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。 与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量 排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量 的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器 官的功能异常。 遗传性代谢病肝豆状核变性 发病机制 HLD 胆汁排铜胆汁排铜 铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率 肝内铜肝内铜 ，肝铜饱和后释放入血，肝铜饱和后释放入血 血游离血游离Cu Cu各组织沉积各组织沉积 脑

13、、肝、眼、肾等脑、肝、眼、肾等 毒性作用：破坏线粒体毒性作用：破坏线粒体, , 溶酶体溶酶体, ,过氧化物小体过氧化物小体 细胞损伤细胞损伤 遗传性代谢病肝豆状核变性 角膜角膜K-F环环 精神神经系统症状精神神经系统症状 损害近端肾小管损害近端肾小管 肝功能异常、肝硬化肝功能异常、肝硬化 遗传性代谢病肝豆状核变性 临床表现 5-405-40岁多发，男性多于女性岁多发，男性多于女性 起病缓慢隐袭，少数急性发病起病缓慢隐袭，少数急性发病 1010岁以下起病多以肝损害为首发症状，岁以下起病多以肝损害为首发症状，1010 岁以上以神经系统损害为多岁以上以神经系统损害为多 少数病人以精神症状、肾损害、急

14、性溶血少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血 性贫血、骨关节畸形等为首发症状性贫血、骨关节畸形等为首发症状 遗传性代谢病肝豆状核变性 神经系统症状和体征 （1）锥体外系症状和体征：多于730岁出现， 最早4岁，最迟65 岁。 震颤 ：通常见于成年期起病的患者 姿势性震颤 、意向性震颤、静止性震颤 肌张力障碍：肌张力增高 舞蹈运动：舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通 常伴有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞蹈 样不自主运动 步行障碍和运动障碍： 遗传性代谢病肝豆状核变性 神经系统症状和体征 （2）锥体束损害：HLD可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、 脑干等，可出现深反射亢进，病理征阳性。 （3）癫痫：少见，2

15、.6-6.5%。 （4）精神症状：焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。可有 不同程度的痴呆。 （5）自主神经系统症状：皮肤改变，体位性低血压，血 管运动障碍，大、小便障碍。 遗传性代谢病肝豆状核变性 遗传性代谢病肝豆状核变性 肝脏损害的临床表现 肝症状也是HLD的主要的基本临床表现，5 岁以前一般不出现症状，称无症状期。 暴发性肝炎： 多见于青少年发病的HLD 肝性脑病 急性肝炎 慢性活动性肝炎 肝硬变 遗传性代谢病肝豆状核变性 其他系统损害的临床表现 泌尿系统：早期出现血尿，晚期肾功能衰竭。 心血管系统：心律失常、心肌病、心源性猝死 造血系统：溶血性贫血多见，血小板减少。 内分泌系统：女性闭经，男

16、性性功能减退。 K-F环与眼症状：约97K-F环阳性，、还有白内障、晶体 浑浊等。 遗传性代谢病肝豆状核变性 Kayser-Fleischer ring in newly diagnosed patient with Wilsons disease Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed. Copyright 2007 Saunders, An Imprint of Elsevier 遗传性代谢病肝豆状核变性 临床分型 无症状型：无症状型：可出现铜代谢异常，K-F环阳性。 脑型：脑型：锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状。 内脏型：肝型和肾型。内脏型：肝型和肾型

17、。以肝损害或肾损害为首发症状而无 典型的神经症状。 骨骨肌型：肌型：以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主。 混合型：脑肝型、脑肾型混合型：脑肝型、脑肾型 遗传性代谢病肝豆状核变性 HLD的早期诊断 凡青少年出现的各种不自主运动，特别是 震颤，应首先考虑HLD。 凡少年儿童出现的肝损害，均需排除HLD。 临床表现、角膜K-F环，铜生化检查是必不 可少的诊断依据，头颅CT、MRI检查也有 助于HLD的诊断，近年开展了基因诊断。 遗传性代谢病肝豆状核变性 鉴别诊断 脑型WD： 帕金森病 小舞蹈病 手足徐动症、扭转痉挛 肝型WD： 门脉性肝硬变 慢性活动性肝炎 骨-肌型WD ：风湿性关节炎 佝偻病 遗传

18、性代谢病肝豆状核变性 辅助检查 1实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度 下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降 低，尿铜升高。 2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位 均可有不同程度的异常，但没有特异性。 3腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等 肝部病变表现。 遗传性代谢病肝豆状核变性 辅助检查 4影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩， 基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘 脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2 亦为低信号的特异改变。 5裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右， 绿褐色或喑棕色。 遗传性代谢病肝豆状核变性 遗传性代谢病肝豆状核变性 诊断标准 肝豆状核变性诊断标准： 1家族遗传

19、史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死 于原因不明的肝病者。 2缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、 体征或/及肝症状。 3肉眼或裂隙灯证实有K-F环。 4血清铜蓝蛋白200mg/L或铜氧化酶1.6mol/24h。 6肝铜250g/g(干重)。 判断：凡完全具备上述13项或2及4项者，可确诊为临 床显性型。仅具有上述35项或34项者属无症状型HLD。 仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。 遗传性代谢病肝豆状核变性 治疗 1.低铜高蛋白饮食。 应避免食用含铜高的食物禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量 使用去离子水或蒸馏水。 建议食用建议食用慎用慎用禁止摄取禁止摄取 1. 坚果类坚果类 2. 豆类豆类 3. 各种贝类，甲壳动物各种贝类，甲壳动物 4. 肥肉，动物内脏，鸭肥肉，动物内脏，鸭 血，鸡血血，鸡血 5. 软体动物类软体动物类 6. 咖啡，可可，巧克力咖啡，可可，巧克力 7. 菌类菌类 牛肉、鸡蛋、菠菜、