制药工程GMP清洁验证

1、制药工程GMP清洁验证 清清 洗洗 验验 证证 制药工程GMP清洁验证 n第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。 制药工程GMP清洁验证 n如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁

2、前所允许的最长间隔时 限。 n第八十五条已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。 制药工程GMP清洁验证 n第一百三十八条企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。 制药工程GMP清洁验证 n第一百四十三条清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。 制药工程GMP清洁验证 清洁验证定义 通过在与产品直接接触的内表面取样并

3、对样 品进行检验（化学及微生物），以确保设备 按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生 物指标达到清洁要求所规定的标准。 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清 洁标准建立高度的保证。 制药工程GMP清洁验证 良好的清洁结果的重要性良好的清洁结果的重要性 n降低交叉污染的风险 n使得产品受污染报废的可能性最小 n患者的负面效应可能性最小 n降低产品投诉的发生率 n降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 n延长设备的使用寿命 制药工程GMP清洁验证 设备清洁的类型设备清洁的类型 n手工清洗 *由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗 n自动清洗 *由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗 n半自动清洗

4、 *结合以上两者的清洗过程 制药工程GMP清洁验证 设备类型的划分设备类型的划分 根据设备生产的产品或重要性划分。 n专用设备生产一种产品 n非专用设备生产几种产品或用于几个 工序 n主要设备生产过程中的主要设备 n次要设备仪器和器具 制药工程GMP清洁验证 清洁验证的内容清洁验证的内容 n清洁验证流程图 n清洁验证验证什么 n如何制定清洁程序 n清洁规程要点 n清洁验证的策略 n风险评估 (选择最差状况) 制药工程GMP清洁验证 n取样及检验方法 n残留物限度的确定 n清洁验证方案的内容 n再验证 制药工程GMP清洁验证 清洁验证流程图 制药工程GMP清洁验证 制药工程GMP清洁验证 清洁验

5、证验证什么清洁验证验证什么 n验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。 制药工程GMP清洁验证 如何制定清洁程序如何制定清洁程序 n你打算除去什么你打算除去什么 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） 清洁剂或溶剂 微生物污染 消毒剂 润滑剂/油脂 制药工程GMP清洁验证 如何制定清洁程序如何制定清洁程序 n产品分组产品分组, ,下列产品可作为一组采用相同的下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序：清洁程序： 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 在相同的设备上

6、进行生产 制药工程GMP清洁验证 如何制定清洁程序如何制定清洁程序 设备分组设备分组, ,下列设备可采用相同的清洁程序下列设备可采用相同的清洁程序 清洁：清洁： 证明清洁验证的等效性 相同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸 制药工程GMP清洁验证 如何制定清洁程序如何制定清洁程序 清洗剂的选择清洗剂的选择 根据将要去除的残留物选择清洗剂 不腐蚀设备 安全，无危害性的 经济实惠的 对环境无冲击的 制药工程GMP清洁验证 如何制定清洁程序如何制定清洁程序 n清洗剂的选择清洗剂的选择 无毒的 对去除微生物有效的 本身非常容易去除 低发泡的 组成简单，成分确切 制药工程GMP清洁验

7、证 如何制定清洁程序如何制定清洁程序 n设备标准清洁程序要求设备标准清洁程序要求 应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序 必须包括每一步骤的时间等参数要求 明确责任人员 清洁记录 清洁过程中的监控 制药工程GMP清洁验证 清洁规程要点清洁规程要点 n拆卸（程度）要求 n每一步的清洗要求 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 清洁工具要求 n消毒/灭菌，方法及相关参数 n干燥方法 n清洁后检查要求 制药工程GMP清洁验证 清洁规程要点清洁规程要点 n生产结束至开始清洁的最长时间要求 n设备连续使用的最长时间 n清洁后设备的储存和条件 n已清洁设备的最长存放时

8、间 n设备的清洁状况标识 n过清洁有效期设备的处理 n设备使用前的检查 n装配要求 制药工程GMP清洁验证 清洁验证的策略 n决定的条件 *产品分组 *设备分组 *最差情况确定 *取样位置选择 *限度计算选择 *分析方法 制药工程GMP清洁验证 风险评估风险评估 (选择最差状况选择最差状况) 主要考虑： n主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 n原料药的剂量水平 n具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 n设备设计和构造 n设备表面材料的吸附作用 n生产时间和正常生产时的清洗周期 其他还有： n辅料的物理及化学性质 n一些特殊的工艺过程（加热

9、、匀化、混合等） n清洗工的经验 制药工程GMP清洁验证 最差情况的确定（清洁程序相同）最差情况的确定（清洁程序相同） n最难清洗产品 -活性物质的溶解度（水/清洗剂） -剂型 -活性物质在产品中的浓度 -辅料的物理及化学性质 -一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） -清洗工的经验 n最难清洗设备 -设备的构造/材料/尺寸 制药工程GMP清洁验证 最差情况的确定（产品组）最差情况的确定（产品组） n残留物限度的确定 *最小批量 *最具有活性的产品 *最大日服用剂量 制药工程GMP清洁验证 选择最 差状况 产品溶解度毒性剂量设备复杂 性 生产经验生产时间 A B C D E F 制药工程GM

10、P清洁验证 选择最差状况 产品溶解度毒性剂量设备复杂 性 生产经验生产时间 A B C D E F 制药工程GMP清洁验证 选择最差状况 产品溶解度毒性剂量设备复杂 性 生产经验生产时间 A B C 3 轮清洁验证 D E F 制药工程GMP清洁验证 选择最差状况 产品溶解度毒性剂量设备复杂 性 生产经验生产时间 A B C D E F ) 制药工程GMP清洁验证 选择最差状况 产品溶解度毒性剂量设备复杂 性 生产经验生产时间 A 1 轮清洗 B 1 轮清洗 C 1 轮清洗 D 1 轮清洗 E 1 轮清洗 F 1 轮清洗 多个最差状况时）多个最差状况时） 制药工程GMP清洁验证 选择最差状况

11、产品溶解度毒性剂量设备复杂 性 生产经验生产时间 A 1 轮清洗 B 1 轮清洗 C 1 轮清洗 D 1 轮清洗 E 1 轮清洗 F 1 轮清洗 6 轮清洁验证 (多个最差状况时多个最差状况时) 制药工程GMP清洁验证 取样及检验方法取样及检验方法 n首先确认清洁程序被严格执行首先确认清洁程序被严格执行 n清洁后设备的目检清洁后设备的目检 n化学检验化学检验 -棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓 度 -冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓 度，适用于棉签无法取样的部件 -最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性 物质及清洁剂的残留量 制药工程GMP清洁验证 取样及检验方

12、法取样及检验方法 n微生物检验微生物检验 -棉签取样检验 -最终冲洗水取样检验 n总有机碳总有机碳(TOC)(TOC)测试测试 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量 制药工程GMP清洁验证 淋洗法取样淋洗法取样 n该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 n一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。 制药工程GMP清洁验证 优势优势 n 适合在线检测适合在线检测 n 出结果快出结果快 n 取样简单取样简单 n 适用于大面积和难以达适用于大面积和难以达 到的位置取样到的位置取样 n 仅表面取样仅表面取样 n 多种药物残渣可以溶出多种药物残渣可以溶出 n 可以加大溶

13、剂可以加大溶剂/冲洗水的冲洗水的 量，增加药物残渣的溶量，增加药物残渣的溶 出出 劣势劣势 n不能直接在表面取样不能直接在表面取样 n残渣的溶解性取决于溶残渣的溶解性取决于溶 剂的性能剂的性能 n检验量大检验量大 n冲洗溶剂的用量大冲洗溶剂的用量大 n冲洗水样可能要求浓缩冲洗水样可能要求浓缩 或预先浸出或预先浸出 n不能保证相同性质的溶不能保证相同性质的溶 出物出物 淋洗法取样淋洗法取样 制药工程GMP清洁验证 擦拭法取样擦拭法取样 n直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流 的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机， 托盘干燥器等 n对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在 用于分析清洗后应再擦拭取样

14、检测(如果技 术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实 淋洗样品结果的有效性。 制药工程GMP清洁验证 擦拭法取样 优势 n属于物理取样 n使用多种表面取样 n价格经济 n可以在任何的表面取样 n允许取样多种药物残渣 n可以在干燥或潮湿的表 面取样 n溶剂可以很好帮助残渣 分散在稀溶液里 劣势 n依赖取样技术 n棉签和棉签的种类对回 收率和特异性试验有影 响 n可以有预先浸润的棉签 n不允许有较硬的棉签划 伤取样表面 n必须要确定回收率 n取样区域不准 n棉纤维会脱落 制药工程GMP清洁验证 取样点的确定 n取样点的确定依据： *设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接 处等 *关键部位，如：灌装

15、头、搅拌桨表面等 *最有代表性部位 *结构材料的不同部位 制药工程GMP清洁验证 清洁验证的取样点的确定 n取样点的确定依据： *取样点的方便性和重现性 *设备的总尺寸 n绘制取样地图 制药工程GMP清洁验证 棉签擦拭取样 取样面积，通常可取25cm2或100cm2 擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向 前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。 翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。 制药工程GMP清洁验证 棉签擦拭取样 n取样回收率(取样效率) 是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果 100g物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签

16、擦 拭后再分析，你会发现只“回收”了50g。 100 m mg 50g 50g 制药工程GMP清洁验证 棉签擦拭取样 n取样回收率(取样效率) 80的回收率是理想的，如过低应进行调 整（调整取样溶剂等）。 实际计算可接收限度时，取样效率常取50 ，这样更安全。 100 m mg 制药工程GMP清洁验证 微生物取样 n对难以接触的表面用棉签取样 n对平直表面用RODAC板 n微生物取样应在化学取样前进行 制药工程GMP清洁验证 清洁验证检验方法 n检验方法对于分析物是特定的 n检验方法必须经过验证 专属性 灵敏度 精密度 线性范围 回收率（取样和检验） 制药工程GMP清洁验证 分析方法选分析方法

17、选 择和验证择和验证 n常用的分析 方法： 制药工程GMP清洁验证 分析方法选分析方法选 择和验证择和验证 n分析方法：优缺点 比较表 制药工程GMP清洁验证 分析方法选择分析方法选择 和验证和验证 n分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一 般主要包括： 专属性 采用的分析方法能够准确测定被测物 线性和范围 线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例 关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法 适用的试样中被测物的高低限浓度或量。 准确度 用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以 回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%

18、，一般要求不低 于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算 中已包含回收率。 制药工程GMP清洁验证 分析方法选择和验证分析方法选择和验证 精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结 果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示， 清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统 的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一 般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另 外考虑利用校正曲线的有关信息。 制药工程GMP清洁验证 分析方法选择分析方法选择 和验证和验证 n当可接受

19、标准量很小时当可接受标准量很小时, 样品处理方法：样品处理方法： 对照品溶液加入法对照品溶液加入法 增加取样面积或取样量增加取样面积或取样量 浓缩法浓缩法 制药工程GMP清洁验证 活性物质残留限度的确定活性物质残留限度的确定 n与生物活性有关的限度 最大可允许进入后续产品中的残留物总量： 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值) 制药工程GMP清洁验证 产品活性强度产品活性强度 可用以下数值表示： n对人体无显著性影响水平值(NOEL) n最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择： *外用产品: 1/101/100 *口服产品: 1/1001/1000 *新的化学物

20、质/无菌产品: 1/10001/10000 制药工程GMP清洁验证 残留物限度的确定残留物限度的确定 n与生物活性有关的限度 棉签取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量 冲洗溶剂取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量 制药工程GMP清洁验证 设备内总表面积设备内总表面积 与产品直接接触的设备总表面积 不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过 程中所接触的整个设备链的面积 过高估计设备表面积是保险的 制药工程GMP清洁验证 残留物限度的确定残留物限度的确定 根据分析方法客观

21、能达到的最大能力制定， 如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中 的浓度） 制药工程GMP清洁验证 化学残留量化学残留量 10ppm （上批产品对下批产品的污染量（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分生物活性成分 1 （上批产品的残留量上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的其正常治疗日剂量的 1） 不得有可见残留痕迹不得有可见残留痕迹 如如pH值、澄清度、定性等值、澄清度、定性等 制药工程GMP清洁验证 取样时需确定的参数：取样时需确定的参数： 1）下一品种的批量）下一品种的批量 （A） 2）最后一次清洗液体积）最后一次清洗液体积 （B） 3）取样面积）取样面积25cm

22、（C） 4）与产品接触的总表面积）与产品接触的总表面积 （D） 5）取样效率，一般以）取样效率，一般以50%计计 （E） 6）药理活性最低剂量）药理活性最低剂量 （F） 7）日最高剂量）日最高剂量 （G 制药工程GMP清洁验证 n n 10 ppm 0.001 (1) n 洗液法洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE n 擦拭法擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE n n n 洗液法洗液法 50CFU/ml n 擦拭法擦拭法 100CFU/棉签棉签 n （非无菌制剂）（非无菌制剂） 制药工程GMP清洁验证 化学限度 制药工程GMP清洁验证 n 示

23、例示例1 （混合设备）洗液法：（混合设备）洗液法： 已知甲产品溶解度最小已知甲产品溶解度最小,即最难清洗即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终则在甲产品生产后进行清洗，取最终 淋洗水作残留量限度检测。淋洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品，乙为批量最小产品，170kg / 批（批（A） E=50% B=25000ml 则对照品取样量为：则对照品取样量为： 10ppm 50% 1.7 101011 11 m mg / / 25000ml =34 m mg / ml 设最终淋洗水取设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为：则甲产品取样量为： 34 50 / 1000=1.7mg 定容后

24、（定容后（ 50 ml）为比色可接受标准）为比色可接受标准 的对照品溶液。的对照品溶液。 制药工程GMP清洁验证 n示例示例2混合设备验证方案混合设备验证方案 项目名称：三维运动混合机清洁验证项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号：验证编号： 验证方案审批表：（略）验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）验证小组成员及分工：（略） 一、概述一、概述 1、设备名称：、设备名称： 三维运动混合机三维运动混合机 2、设备型号：、设备型号： SBH-600 3、生产厂家：、生产厂家： 4、企业设备编号：、企业设备编号： 制药工程GMP清洁验证 n二、验证目的二、验证目的 确认拟定的清洁操

25、作规程的适用性。确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批 产品的污染量控制在允许限度内，确保产产品的污染量控制在允许限度内，确保产 品质量。品质量。 制药工程GMP清洁验证 n三、验证条件三、验证条件 n 1、文件依据、文件依据 n （1）三维运动混合机清洁）三维运动混合机清洁 SOP； n （2）产品溶解度试验结果；）产品溶解度试验结果； n （3）甲产品含量测定检验操作规程；）甲产品含量测定检验操作规程； n （4）微生物限度检验操作规程；）微生物限度检验操作规程； n （5）清洁度检查方法）清洁度检查方法 n 2、设备、计量器具、设备、计量器具 n （1）混合机设备验证结论符合要求；）混合机设备验证结论符合要求； n （2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格； n （3）其它。）其它。 制药工程GMP清洁验证 （二）清洗流程（二）清洗流程 1、可拆卸部分：、可拆卸部分： 拆下投料、出料口盖及部件拆下投料、出料口盖及部件 在清洗间饮用水洗净无污物在清洗间饮用水洗净无污物 用纯化水冲洗干净用纯化水冲洗干净 晾干晾干 使用前用使用前用75%乙醇擦拭乙醇擦拭 制药工程GMP清洁验证 （二）清洗流程（二）清洗流程 2、不可拆卸部分：、不可拆卸部分： 擦拭混合机外壁