尿毒症与肠道病变

1、尿毒症患者胃肠道病变诊治进展 -了解“肠肾综合征” 1. 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃肠道病变的治疗现状 肠屏障肠屏障 机械屏障机械屏障( (mechanical barrier) 化学屏障化学屏障( (chemical barrier) ) 微生物屏障微生物屏障(

2、 (microbiological barrier) ) 免疫屏障免疫屏障( (immunological barrier) ) 肠道的机械屏障、化学屏障、微生 物屏障属于机体固有免疫功能。 免疫屏障属于机体的适应性免疫范 畴。 3. 肠道是人体最大的细菌库，寄居着 大约10131014个细菌，99左右为专性 厌氧菌，肠道内常驻菌群的数量、分布 相对恒定，形成 一个相互依赖又相互 作用的微生态系统，此微生态系统平衡 即构成肠道的微生物屏障。 4. 专性厌氧菌(主要是双歧杆菌等)通过粘附作 用与肠上皮紧密结合，形成菌膜屏障，可以 竞争抑制肠道中致病菌(如某些肠道兼性厌氧 菌和外来菌等)与肠上皮结

3、合，抑制它们的定 植和生长； 可分泌醋酸、乳酸、短链脂肪酸等，降低肠 道pH值与氧化还原电势及与致病菌竞争利用 营养物质，从而抑制致病菌的生长。 5. 肠道的免疫屏障主要由肠道免疫系统的细 胞群组成,通过细胞免疫和体液免疫以防止致 病性抗原对机体的伤害。 免疫屏障的构成： 肠道相关淋巴组织(GALT)：派伊尔结 (peyerpatch),固有层淋巴细胞(lamina propria lymphocyte，LPL)和上皮内淋巴细胞(intra- epithelial lymphocyte，IEL); 各种分泌型抗体(Ig A、IgM、IgE等). 6. 抑制肠道细菌黏附 阻止细菌在肠粘膜表面定植

4、 中和肠道毒素 抑制抗原吸收 因此，肠粘膜免疫屏障功能一旦减退，易导 致肠道细菌和内毒素易位。 7. 肠粘膜支持能力下降；肠粘膜支持能力下降； 肠粘膜组织结构和通透性损伤。肠粘膜组织结构和通透性损伤。 8. 广谱抗生素的广泛运用广谱抗生素的广泛运用 正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏 专性厌氧菌占主导地位肠道菌群失调专性厌氧菌占主导地位肠道菌群失调 9. 长期禁食、长期肠外营养长期禁食、长期肠外营养 肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低 消化液、消化酶分泌减少，肠液化学杀菌能力下降。消化液、消

5、化酶分泌减少，肠液化学杀菌能力下降。 肠道病菌繁殖肠道病菌繁殖 10. 应激状态：严重创伤、感染、烧伤和休克应激状态：严重创伤、感染、烧伤和休克 炎性肠病、放疗、化疗及损伤黏膜药物炎性肠病、放疗、化疗及损伤黏膜药物 肠道肿瘤、肠梗阻肠道肿瘤、肠梗阻 肠通透性增加肠通透性增加 肠粘膜组织缺血、缺氧肠粘膜组织缺血、缺氧 肠粘膜结构再灌注损伤肠粘膜结构再灌注损伤 11. 缺血缺血- -缺氧缺氧 缺血缺血- -再灌再灌 注损伤注损伤 炎性介质炎性介质其他其他 肠黏膜屏障损伤肠黏膜屏障损伤 内毒素内毒素 12. 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的

6、“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃肠道病变的治疗现状 尿毒症患者血液透析时肠道一过性缺血导致肠道通透性增 高、肠道菌群移位，从而诱发体内多种病理改变，在2011 年国际透析大会上，Ritz 首次提出“肠肾综合征”的概 念，但未给出其明确定义。 通过综述肠肾间相互影响及经肠道途径治疗肾脏疾病，阐 述了“肠肾综合征”的合理性，并确立“肠肾综合征”的 概念肠道和肾脏中

7、一个器官发生改变时对另一个器 官产生不利影响，并能互为因果引起和( 或) 相互加重。 希望通过引入“肠肾综合征”，重新审视肠道和肾脏疾病 的关联性，以肠道为靶点，提高慢性肾脏病的诊疗效果。 Ritz E；Blood Purif，2011 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃

8、肠道病变的治疗现状 肠肾轴的英文表述包括：enterorenal axis、gut-kidneyaxis、intestinal- renal axis、gut-renal axis； 钠、钾经肠道吸收后使血液浓度改变，刺激肾素-血管紧张素系统，导致肾脏对钠、 钾的排泄量也随之变以维持血钠钾浓度相对正常。长期肠道钠、钾吸收紊乱使得肾脏对钠钾浓度感应 迟钝和肾小球滤过率下降，而造成肾功能损害。 肠道磷感受器！ 1）肠道疾病诱发的继发性IgA 肾病； 2） 研究发现20%的炎症性肠病( IBD) 患者有轻度肾小管损伤； Michell AR，Debnam ES，Unwin RJAnnu Rev Ph

9、ysiol，2008 Sabbagh Y，J Am Soc Nephrol，2009. 胃肠道疾病是ESRD 时肾外最常见和最早出现的慢性疾病， 发生率达70%。 出血；出血； 缺血；缺血； 黏膜炎症、萎缩、化生；黏膜炎症、萎缩、化生； 溃疡；溃疡； 肠道蠕动减慢、通透性增高；肠道蠕动减慢、通透性增高； 肠道菌群紊乱和移位；肠道菌群紊乱和移位； CKDCKD时由于肾脏对肠道激素的灭活减少引起代谢紊乱，例如胃肠道多肽类激素水平升高和代谢障碍引起肠道炎症；时由于肾脏对肠道激素的灭活减少引起代谢紊乱，例如胃肠道多肽类激素水平升高和代谢障碍引起肠道炎症； 上述器质性病变加上胃肠激素改变和肠道内胍类等毒

10、性物质潴留， 导致患者出现胃纳下降、恶心呕吐、腹痛、便秘、腹泻等消化 道症状。 Evenepoel P，Meijers BK，Bammens BR，et al。 Kidney Int Suppl，2009 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6.尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃肠道病变的治疗现状 1.1.高浓度

11、毒素作用：高浓度毒素作用： 机械屏障、化学屏障受损；Vaziri等人通过对尿毒症小鼠的研究中，发现肠道紧密连 接的关键蛋白消失; 2.2.局部血供障碍：局部血供障碍：尿毒症患者常合并有动脉硬化及贫血，均会影响胃黏膜局部的血液供应，导 致其屏障功能下降; 3.3.胃肠动力异常：胃肠动力异常：Furgala等通过检测尿毒症患者胃肌电活动，证明该类人群胃动力障碍。因此 不能及时清除胃肠道内残渣、病原微生物、毒素等从而影响胃肠道功能。 4.4.胃泌素的异常：胃泌素的异常：肾衰竭导致对胃泌素的降解减少，同时血氨增加中和胃酸促进胃泌 素的分泌；另外由于钙磷代谢紊乱继发甲状旁腺功能亢进，协同引起胃泌素水平升

12、高。而高胃泌素刺 激胃黏膜壁细胞，增加胃酸的分泌，从而引起胃黏膜的糜烂、出血； Vaziri Nd, AmJ Nephrology, 2012. Pateinakis P，et，al.BMC Nephrology,2013. Furgala A,et,al.Med Cracov,2012. Bacci MR,et,al.Int Arch Med,2013. Walter s,et,al.BMC Nephrology，2014 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的

13、发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃肠道病变的治疗现状 由肠道内益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等）主导形成的肠粘 膜生物屏障，是肠道粘膜屏障的重要组成部分，是人体内重 要的微生态平衡系统，在人体的健康及疾病的发生发展中发 挥重要作用。 肠道菌群众多，双歧杆菌是肠道主要优势菌群之一，它和嗜 酸乳杆菌都具有重要生理功能，对宿主健康发挥重要作用。 大肠杆菌和粪肠球菌也是肠道内数量较多的菌群，具有生理 作用和致病作用两方面，是重要的条件致病菌。 1 1

14、）肠道）肠道pHpH值：值：尿毒症时血液中尿素浓度明显升高，弥散到肠腔后经过细菌水解产生氨， 肠道中氨浓度增加使粪便pH值升高，最终使肠道需氧菌大量繁殖； 2 2）益生菌数量减少：）益生菌数量减少：尿毒症时，肠上皮细胞结构受到破坏，小肠绒毛缩短，益生菌 与肠上皮细胞的粘附能力减弱，随粪便排出增加，导致肠道内益生菌数量减少； 3 3）菌群失调）菌群失调： （1）尿毒症肠腔内含氮物质增多也可以引起菌群失调。 （2）尿毒症时肠腔内尿素氮、肌酐浓度明显升高，并且大多数患者存在程度不同的肠蠕动减慢、 消化吸收功能降低，导致蛋白质、氨基酸在肠腔内潴留，细菌酶促作用有了充足的底物，刺激大 肠杆菌大量增殖；

15、（3）抗菌药物的使用，导致肠道内敏感菌被抑制，未被抑制的细菌大量繁殖； （4）尿毒症患者面临多种挑战，如长期透析治疗、不同的生活方式的适应、饮食的限制、经济 的压力及可能的寿命缩短、认知功能下降等带来的精神压力，均可以导致肠道菌群的失调。 4 4）菌群异位：）菌群异位：肠壁瘀血、水肿，使肠壁局部抵抗力下降，肠道菌群异位。 Aguileras,Neurogastroenterol Motil, 2013. Bailey MT,et,al. Brain Behav Immun,2011. Masuda TA,et,al.Hepatogastroenterology, 2008. 张盼, 等. 中华

16、肾脏病杂志, 2013. 魏萌等. 西安交通大学学报(医学版),2013. 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃肠道病变的治疗现状 1 1）肠道粘膜屏障损伤：肠道粘膜屏障损伤： 1肠上皮细胞凋亡加重肠黏膜屏障损伤肠上皮细胞凋亡加重肠黏膜屏障损伤：肠黏膜屏障稳定的维持依 赖于

17、上皮细胞增生与凋亡之间的平衡。凋亡受抑导致肠上皮增生、肥厚， 甚至发生恶变；而凋亡过度则不利于肠上皮的再生与修复，引起功能障 碍。腹膜透析相关腹膜炎的发生同样可使肠黏膜屏障的通透性增高。反 之，肠屏障功能的损伤也增加了腹膜炎的发生几率。 2肠微循环障碍与缺血缺氧肠微循环障碍与缺血缺氧：感染、休克等应激反应或者灌注不 足等引起的血液流变学改变可导致肠黏膜严重缺血。腹膜透析患者腹腔 长期存在“高压力”，肠道毛细血管处于缺血状态，屏障功能明显减低。 肠黏膜缺血、缺氧可直接引起肠上皮细胞肿胀、萎缩、坏死，损伤黏膜 屏障功能. 2 2）PEWPEW： 1. 腹膜透析液中葡萄糖的大量吸收抑制了患者食欲，蛋

18、白质 等营养物质的摄入减少，加重了患者的营养不良。 2. 当机体处于营养不良和低蛋白血症时，组织间隙液体增多， 肠道发生水肿，肠黏膜屏障遭受破坏，引起肠道内细菌和毒素转移，使 机体处于炎症状态。 3. 腹膜透析者腹膜转运特性决定其透析充分性，腹膜通透性 较高，随透析液排出的蛋白质和氨基酸等营养物质增加，导致患者食欲 下降，营养状况差。 4. 蛋白质营养不良可破坏肠黏膜中杯状细胞功能，使黏膜和 黏蛋白生成减少，从而降低肠黏膜非特异性屏障功能，直接抑制机体T淋 巴细胞免疫，使机体抗感染防御功能处于抑制状态 1.1.肠屏障功能肠屏障功能 2.2.肠肾综合征的由来肠肾综合征的由来 3.3.所谓的所谓的

19、“肠肾肠肾”轴轴 4.4.尿毒症患者消化道病变的发生机制尿毒症患者消化道病变的发生机制 5.5. 尿毒症患者肠道菌群的变化尿毒症患者肠道菌群的变化 6.6. 尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因 7.7.尿毒症胃肠道病变的治疗现状尿毒症胃肠道病变的治疗现状 1 1）促进食欲的药物：）促进食欲的药物：促食欲药物能刺激食欲的药物包括: 醋酸甲地孕酮、卓那比醇、 赛庚啶、褪黑激素、沙利度胺及胃饥饿素等。 醋酸甲地孕酮可促进老年男性患者食欲和体重，这一疗效归功于其对IL-6、TNF- 等细胞 因 子的影响。但该药可能导致性功能减退、阳痿及血栓风险增加。HD 患者醋酸甲地

20、孕酮治疗能促 进食欲并使Alb 和体重小幅度上升，但该类药物能否作为CKD 或透析患者营养治疗的辅助手段仍 需要大型前瞻性研究。 胃饥饿素是一种主要由胃产生，能促进食欲的多肽。皮下注射胃饥饿素可改善食欲。胃饥饿 素还有抑制交感神经活性及炎症反应，改善左心室功能及运动能力等作用。对于厌食症的ESRD 患者，胃饥饿素是一种很好的药物。 2 2）肠道益生菌的应用）肠道益生菌的应用：研究发现芽胞八叠球菌属细菌可以降解肠道内蓄积的含氮 代谢废物，降低血尿素氮。还有研究发现肠道共生菌如婴儿双歧杆菌的所有菌株、两岐双歧杆菌、 发酵乳杆菌等的某些菌株也能产生尿素酶而分解尿素。国外已将这些细菌制成益生菌口服制剂

21、， 用于降低尿毒症毒素。 (3) (3) 排出毒素：排出毒素：充分的透析及药物治疗以排除体内淤积的毒素，减轻其对肠道屏障 的破坏及恢复肠道内环境。 （4 4）处理尿毒症并发症：）处理尿毒症并发症：（积极纠正贫血，增加胃肠道局部的血液供应；纠正 甲状旁腺功能亢进，减少胃泌素的分泌，从而减少其对胃黏膜的刺激损伤作用。 （5 5）合理使用抗菌药物：）合理使用抗菌药物：不滥用广谱抗菌药物；应尽量使用致病菌敏感的抗菌 药物，减少口服抗菌药物抗感染对肠道菌群的干扰。 （6 6）调节胃肠动力：）调节胃肠动力：增加肠道代谢废物的清除。 （7 7）运动；）运动； （8 8）中医药：）中医药：腹透消食汤, 每天1

22、剂, 浓煎200ml, 分早晚2 次服完, 15 天为一个疗程, 观察6 个疗程。腹透消食汤组方: 茯苓15g, 陈皮6g,法夏12g, 黄芪20g, 太子参25g, 当归10g, 白术10g, 淮山15g, 炒麦芽15g, 神曲10g, 砂仁6g, 鸡内金8g, 炙甘草6g。便秘者加杏仁10g、 火麻仁15g,重者加大黄5g; 腹泻者加诃子6g、炒扁豆18g。 合理的蛋白质合理的蛋白质 摄入如前文所述，PD 患者适当限制蛋白质摄入有利于保护RRF，并不增加营养不良的风 险。多数研究认为0. 6 0. 8 g /( kgd) 的蛋白质摄入量是安全的，而低蛋白饮食联合 酮酸可保护RRF。 氨基酸

23、氨基酸PD PD 液液 Tjiong 等研究认为对于无法通过饮食摄入足够热量和蛋白质的PD 患者，利用氨基酸/ 葡萄糖混合透析液进行营养干预，短期内可改善蛋白质代谢。而在长期随机对照研究( RCT)中， 氨基酸透析液并未显示出确切疗效，却可能引起尿素氮水平升高、酸中毒、无菌性腹膜炎等。 提高提高PDPD液生物相容性液生物相容性 通过改变PD 液的缓冲剂、渗透剂及改进灭菌技术使透析液pH 值更接近中性、 减少GDPs、内毒素等以提高其生物相容性。生物相容性更好的PD 液可保护腹膜 功能、降低全身炎症反应并改善营养指标( 上臂围、上臂肌围、SGA 等) 。但也有 研究认为PD 液生物相容性并非PE

24、W 的独立影响因素。其对长期预后的影响仍有 待更大样本的研究。 生长激素生长激素 生长激素可促进合成作用、改善生化指标、提高干体重。在一项大型多中心 RCT 中，伴低蛋白血症的HD 患者应用重组人生长激素治疗，hs-CRP 和同型半 胱氨酸显著下降，高密度脂蛋白胆固醇和转铁蛋白水平明显升高。但该研究因为纳 入研究对象过于缓慢而提前终止。生长激素治疗PEW 仍需进一步研究。 促蛋白合成类固醇激素促蛋白合成类固醇激素主要是指雄激素。使用超生理剂 量的睾酮可增加体重、增强肌肉力量。HD 患者使用癸酸诺龙治疗可使体重、体质 量指数、皮褶厚度、上臂肌围及血浆中总蛋白、前白蛋白和转铁蛋白水平升高。而 由于

25、其促男性化作用，女性患者往往无法耐受大剂量用药( 100 mg /周) 。癸酸诺 龙可导致女性患者心肌病、肝癌发生率升高，高密度脂蛋白胆固醇下降、高凝倾向、 月经紊乱、出现男性化体征及多毛症; 男性患者睾丸萎缩、不育，甚至猝死。因此， 此类药物疗程一般不能超过6 个月。 促胃肠动力药物的作用靶点促胃肠动力药物的作用靶点 中枢神经中枢神经 消化道消化道 神经丛神经丛 鸦片受体鸦片受体 鸦片受体鸦片受体 曲美布汀曲美布汀 鸦片受体刺激作用鸦片受体刺激作用 鸦片受体拮抗作用鸦片受体拮抗作用 乙酰胆碱乙酰胆碱 乙酰胆碱受乙酰胆碱受 体体 血清素血清素5-HT4 受体受体 莫沙必利莫沙必利 血清素血清素5-HT4 受体刺激受体刺激 多巴胺多巴胺D2受体受体 甲氧氯普胺甲氧氯普胺，多潘立酮多潘立酮 多巴胺多巴胺D2受体拮抗受体拮抗 胆碱脂酶抑制胆碱脂酶抑制 胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌 胆碱脂酶胆碱脂酶 伊托必利伊托必利 多巴胺多巴胺D2受体拮抗剂受体