医学传出神经系统胆碱能N

1、1 传出神经系统药理传出神经系统药理 概论概论 2 内容提要 ?传出神经系统的递质和受体 ?传出神经系统的生理功能 ?传出神经系统药物基本作用及其分类 第一节 概述 神 自主神经 运动神经 交感神经 副交感神经 心肌 平滑肌 腺体 经 节 换 元 骨骼肌 传出神经分类 1. 1. 按传统生理解剖学分类按传统生理解剖学分类 4 第一节 概述 胆碱能神经：胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维 （汗腺和骨骼肌血管舒张神经） 去甲肾上腺素能神经：去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维 （改自Katzung BG. Basic

2、 ? 摄取2 非神经系统(15-25%) 9 第二节 传出神经系统的递质和受体 10 受体分布受体激动后效应 肾上腺素受体 受体 1受体 皮肤、黏膜、内脏平滑肌收缩 瞳孔开大肌扩瞳 2受体突触前膜负反馈调节、抑制 NA 释放 受体 1受体 心脏心率，传导加快，收缩力增强 2受体 支气管平滑肌舒张 冠状、骨骼肌血管舒张 肝脏肝糖元分解增加，促糖异生 3受体 脂肪组织脂肪分解 第二节 传出神经系统的递质和受体 四、肾上腺素受体 11 去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋 心脏兴奋抑制 血管收缩扩张 胃肠平滑肌舒张收缩 支气管平滑肌舒张收缩 膀胱逼尿肌舒张收缩 瞳孔散大缩小 唾液稠稀 汗腺手心脚心分

3、泌全身分泌 传出神经系统的生理功能 第二节 传出神经系统的递质和受体 12 第二节 传出神经系统的递质和受体 传出神经系统的生理功能小结 ? 去甲肾上腺素能神经兴奋: ? ? 机体运动、观察及应激 ? 胆碱能神经兴奋: ? ? 机体对外界的反应下降，进行休整和积蓄能量 ? 双重支配、优势效应、中枢/局部调节 ? 交感优势：心血管 ? 副交感优势：消化、泌尿、腺体 14 第三节 基本作用及其分类 药物可能的作用环节药物可能的作用环节? 15 第三节 基本作用及其分类 一、传出神经系统药物基本作用 （一）直接作用于受体 ?激动剂 ?拮抗剂 （二）影响递质 1. 影响递质生物合成 2. 影响递质释放

4、 3. 影响递质的转运和贮存 4. 影响递质的生物转化： 胆碱酯酶抑制剂 16 第三节 基本作用及其分类 传出神经系统药物的分类及代表药 拟 似 药拮 抗 药 拟胆碱药抗胆碱药 胆碱受体激动药 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 （阿托品） M,N受体激动药 （卡巴胆碱） 1受体阻断药 M受体激动药 （毛果芸香碱）N 2受体阻断药 N受体激动药 （烟碱） 胆碱酯酶抑制药 （新斯的明 ） 17 第三节 基本作用及其分类 拟似药拮抗药 拟肾上腺素药抗肾上腺素药 ? ?受体激动药（） ? ?受体阻断药（拉贝洛尔） ?受体激动药（） ? 受体阻断药（酚妥拉明） ?受体激动药（）? 1受体阻断药（哌唑嗪） ?

5、1受体激动药（多巴酚丁胺) ?受体阻断药（普萘洛尔） ?2 受体激动药（沙丁胺醇）?1 受体阻断药（阿替洛尔） 18 拟胆碱药物拟胆碱药物 19 作用机制: 胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体 抗胆碱酯酶药 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性 拟胆碱药物 20 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动 胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 1.M胆碱受体激动药 胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 生物碱类毛果芸香碱、毒蕈碱 2.N胆碱受体激动药 N胆碱受体有NN和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、 复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。 内

6、容提要一、胆碱受体激动药 21 神经递质 ?不稳定酯键 ?不易透过血脑屏障季铵盐 ?选择性低 ?作用广泛 ?副作用多 只作工具药 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) 胆碱受体激动药 22 【药理作用】 M样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋 减少消耗贮存资源 N 样作用 N1受体：全部自主神经节兴奋 N2 受体：骨骼肌兴奋产生收缩 中枢作用:无 ?(学习记忆| 镇静全麻) 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) 胆碱受体激动药 23 M样作用 （ M样症状） ? 1/ 瞳孔 缩小、睫状肌收缩（缩瞳、视力模糊） ? 2./ 腺体 泪腺、汗腺、唾液腺?（流泪、流涎、

7、盗汗） ? 3/ 平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌?括约肌? （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿） ? 4/ 心血管 心脏?血管扩张（心率?、血压?） 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) 胆碱受体激动药 24 其他人工合成胆碱酯类 ?卡巴胆碱 ?仅用于青光眼（glaucoma）, 0.51.5%滴眼液。 ?醋甲胆碱：适用于口腔粘膜干燥症 胆碱受体激动药 25 毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) ?叔胺化合物，易吸收 ?激动M胆碱受体 ?眼及腺体作用强 ?心血管系统作用弱 M胆碱受体激动药 26 毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) ?缩瞳缩瞳

8、 ?调节痉挛 ?降低眼内压 1 1、对眼的作用、对眼的作用 虹膜 角膜 睫状体松弛 悬韧带 拉紧 晶状体 扁平 悬韧带 松弛 晶状体 变凸 调节于视远物清楚 睫状体收缩 调节于视近物清楚 药物对眼的调节 左：M胆碱受体阻断药的作用 右：M胆碱受体激动药的作用 M胆碱受体激动药 27 M胆碱受体激动药 毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) 2. 2. 对腺体作用：对腺体作用： 激动腺体激动腺体M受体使受体使分泌增加， 对汗腺唾液腺影响最明显对汗腺唾液腺影响最明显 28 M胆碱受体激动药 毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) 临床用途: ?青光眼 (glaucoma) 首选

9、药物 ?虹膜炎：防止炎症时虹膜与晶状体粘连 ?其他: M受体阻断药的解救 不良反应 / 注意事项 29 ? 液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收 ? 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体 ? 作用广泛、复杂，故无临床实用价值 N胆碱受体激动药 烟碱 (nicotine, 尼古丁)（剧毒）（剧毒） 30 作用机制: 胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体 抗胆碱酯酶药 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性 拟胆碱药物 31 二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 一般特性 常用易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制 中毒表现 中毒诊断及防治 3

10、2 抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) 34 易逆性抗AChE药 新斯的明 Neostigmine 毒扁豆碱 Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类(organophosphate) 抗胆碱酯酶药 35 新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂 药动学特点： 1. p.o生物利用度低 2. 不易透过BBB 3. 不易透过角膜 抗胆碱酯酶药 化构中含季铵基团 36 新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂 作用与机制 ?ACh积聚 ?胆碱酯酶长时间受抑制 ?与骨骼肌运动终板上 N2受体结合 抗

11、胆碱酯酶药 37 新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂 临床应用 （1）重症肌无力(myasthenia gravis) ?自身免疫性神经肌肉传递功能障碍， 发病率0.05%, N2 受体抗体，终板 N2受体数减少7090） ?15min起效，维持24h。 ?过量引起“胆碱能危象” ：出现M 样N样症状，肌无力加重。 ?疗效不佳时+免疫抑制药 抗胆碱酯酶药 38 新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂 临床应用临床应用 （2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。 （3） 对抗阿托品中毒的外周症状。 （4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 不良反应不良反应： ?使用治疗量，副作用比较小 ?过量产生胃肠道

12、反应，肌肉颤动等。 ?机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘患者禁用 抗胆碱酯酶药 39 毒扁豆碱Physostigmine （依色林 Eserine） 局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同处： 机制不同 作用快、强、久，刺激性强 吸收作用吸收作用 机制与新斯的明相似 与新斯的明不同处： P.O 、注射易吸收（叔铵） 易透过BBB( 中枢作用) 易透过角膜 抗胆碱酯酶药 40 抗胆碱酯酶药 ?可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆 ?阿尔茨海默病（ Alzheimers disease AD ) ? 他克林 ? 多奈哌齐 ? 41 难逆性胆碱脂酶抑制药 有机磷酸酯类中毒及解救 一.有

13、机磷酸酯类的中毒： 农用杀虫剂：E1059 、敌百虫、敌敌畏、乐果 化学毒气：沙林、塔朋、索曼 有机溶剂： 增塑剂 抗胆碱酯酶药 42 “ 胆碱脂酶老化胆碱脂酶老化” 【有机磷酸酯类中毒机制】【有机磷酸酯类中毒机制】 与胆碱脂酶抑制药形成共价键结合，不易解离 胆碱脂酶抑制药失活 Ach 大量积聚 M、N受体过度兴奋 抗胆碱酯酶药 43 【中毒症状】 急性中毒： 1. 轻度：M样症状 2. 中度：M+N 样症状 3. 重度：MNCNS 症状 先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐） 后抑制 ：呼吸中枢麻痹（死亡主因） 慢性中毒： 血中AChE 减少，神经衰弱综合征、多汗、腹 胀等。 抗胆碱酯酶药 44

14、?M受体阻断药阿托品 （迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不 安等抑制作用差） ?胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯 酶恢复活性的药物，主要药物有 碘解磷定和 氯解磷定 【中毒的防治】【中毒的防治】 抗胆碱酯酶药 45 【机理】 1.复活AchE: 氯解磷定 磷酰化AChE(无活性) 磷酰化氯解磷定AChE 2.结合游离的有机磷 : 有机磷氯解磷定 磷酰化氯解磷定 氯解鳞定(pralidoxime chloride) 胆碱酯酶复活药 46 【特点】 1.对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异 2.对骨骼肌处的AChE复活最明显,能迅速控制肌肉 震颤。 氯解鳞定(pralid

15、oxime chloride) 胆碱酯酶复活药 47 【不良反应】 偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。 因本药给药方便，不良反应较碘解磷定轻，且价格低 廉，因此已成为胆碱酯酶复活药中的首选药。 氯解鳞定(pralidoxime chloride) 胆碱酯酶复活药 48 思考题思考题 1. 双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼 滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请 说明理由。 2. 阿托品解救有机磷酸酯类中毒的机制是什么？最 先解除哪些症状？ 49 抗胆碱药物抗胆碱药物 （Anticholinergic drugs） 50 分类： M胆碱受体阻断药： N1 受体阻断药 N胆碱受

16、体阻断药 N2 受体阻断药 抗胆碱药 51 1.阿托品和阿托品类生物碱 代表药物：阿托品 药理作用及作用机制 临床应用 不良反应及中毒 禁忌证 其他药物：山莨菪碱、东莨菪碱 M受体阻断药受体阻断药 52 2.颠茄生物碱的合成、半合成代用品 合成扩瞳药： 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯 合成解痉药： 季铵类解痉药异丙托溴铵、溴丙胺太林 叔铵类解痉药盐酸双环维林、盐酸黄酮哌 酯、 选择性M受体阻断药： 哌仑西平 M受体阻断药受体阻断药 53 颠茄 曼陀罗莨菪 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 54 【药代】【药代】 口服或粘膜给药易吸收 ?全身分布（血脑屏障和胎盘屏障） ?达峰和

17、消除快 ? 60%以原形从尿排出。 阿托品 Atropine 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 55 【药理作用机制】【药理作用机制】 选择性M受体阻断（但对M受体亚型选择性低 ）， 大剂量对N1受体也有阻断作用。 阿托品 Atropine 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 56 【药理作用】【药理作用】 阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的 敏感性 不一样，从高到低依次为： 腺体分泌减少 瞳孔开大和调节麻痹 心率增快 膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降 中枢作用 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 57 作用 用途 不良反应 1、抑制腺体分

18、泌 严重盗汗 流涎症 口干 乏汗、皮肤干燥 唾液腺 汗腺 泪腺 呼吸道腺体 胃腺 全身麻醉前 给药 强 弱 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 58 作用 用途 不良反应 2、眼（局部滴眼或全身给药均出现） 扩瞳 升眼内压 调节麻痹 虹膜睫状体炎 检查眼底 验光配镜（限 于儿童） 视力模糊 *青光眼禁用 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 59 虹膜 角膜 睫状体松弛 悬韧带 拉紧 晶状体 扁平 悬韧带 松弛 晶状体 变凸 调节于视远物清楚 睫状体收缩 调节于视近物清楚 药物对眼的调节 左：M胆碱受体阻断药的作用 右：M胆碱受体激动药的作用 1 1、阿托品和

19、阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 60 作用 用途 不良反应 3、平滑肌 解痉止痛（胃肠绞痛） 膀胱刺激症 胆、肾绞痛时+哌替定 便秘 小便困难 *禁用于前列腺肥大 胃肠平滑肌 膀胱逼尿肌 胆管、输尿管 呼吸道、子宫 强 弱 阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者， 其松弛作用较明显。 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 61 （1）较大dHR （阻断窦房结M2受体） （12 mg） 药理作用 用途 不良反应 4 、心脏 心悸、增加心 肌耗氧量、心 律失常 （2）房室传导加快 迷走神经过 度兴奋 缓慢型心律 失常 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物

20、碱 62 作用 用途 不良反应 5、血管与血压 皮肤潮红、温热 感染性休克 *伴HR和T 者除外 较大剂量扩血管 改善微循环 治疗量无显著影响 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 63 作用 用途 不良反应 6、CNS 兴奋延脑、大脑 多言、谵妄、幻觉、 定向障碍、运动失调、 惊厥 昏迷、呼吸麻痹 解救有机磷中毒 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 较大剂量 中枢兴奋 64 阿托品小结 【药理作用】 1.抑制腺体分泌 2.眼（扩瞳、升眼内压、调节麻痹） 3.解除内脏平滑肌痉挛 4.心脏（心率、传导加快） 5.血管与血压（扩血管抗休克） 6.CNS（先兴奋后抑制） 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 65 阿托品小结 【用途】 1.解除平滑肌痉挛（内脏绞痛） 2.虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限于儿童） 3.制止腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎） 4.抗缓慢型心律失常 5.抗休克（感染性休克） 6.有机磷酸酯类、毒蕈碱中毒解救 1 1、阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 67 山莨菪碱又称654，人工合成品称为654