比伐卢定抗凝机制篇

1、比伐卢定抗凝机制比伐卢定抗凝机制 目目 录录 传统抗凝药物作用靶点及分类传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益比伐芦定创新机制带来更多临床获益 2 . 凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa a（凝血酶） （纤维蛋白原）纤维蛋白 XIIa 内源性凝血内源性凝血途径途径 VIIa 血管内皮损伤 组织损伤 XII XI IX X VII （各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图） （凝血酶原） 、Ca2+、PF3 Ca2+ 、 磺

2、达肝癸钠 比伐芦定 肝素、 依诺肝素 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同， 但最终都会抑制凝血酶的功能 3 . 抗凝治疗的抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血关键：平衡缺血同时减少出血 1.指南推荐对ACS患者进行缺血 和出血风险的评估 2.根据缺血和出血风险评估、抗 凝药物的疗效和安全性优化药 物选择 3.减少出血事件成为进一步提高 治疗结果的主要目标 出血危险出血危险 缺血危险缺血危险 抗凝治疗抗凝治疗 4 . 传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测 1916年发现，肝素分子量3000-30000k

3、u的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手 段，且价格低廉 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血 指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量15000d 有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性 5 . 第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长 20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）那屈

4、肝素出 现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用 度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素 LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa 因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性 6 . 第三代：磺达肝癸钠选择性抑制第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子因子 磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均 包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血

5、酶的亲和力显著增 加，快速抑制Xa因子 磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的a因子，不抑制与凝血酶 原结合的a因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完 全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术 （2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为C级） 戊糖戊糖 分子量分子量1728d 只有抗只有抗Xa活性活性 7 . 出血出血风险风险 肝素抗凝肝素抗凝 尽管不断进步和创新尽管不断进步和创新，肝素，肝素类抗凝药物存在局限性类抗凝药物存在局限性 高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，

6、难以平衡抗凝和出 血的关系，增加出血风险血的关系，增加出血风险 8 目目 录录 传统抗凝药物作用靶点及分类传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益比伐芦定创新机制带来更多临床获益 9 . 比伐芦比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结 合合 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高 特异性的直接抑制剂 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制 防止血栓形成和凝血酶介导的血 小板效应 10 比比伐芦伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶 比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100% 比伐芦定对纤维蛋白肽产量

7、的平均抑制率（）比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（） 87.0% 100.0% 96.0% 100.0% 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% 游离凝血酶结合凝血酶 0.5M比伐芦定 1.0M比伐芦定 11 . 比伐芦定比伐芦定血药浓度与血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测值成正比，疗效可预测 1000010000 12 . 比伐芦定比伐芦定给给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳 定定 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在31004500g

8、/L之间， 静滴结束后，血药浓度迅速降低 13 110% 0.010.11101001000 比伐芦定浓度比伐芦定浓度(mcg/mL) 血小板聚集率（%） 凝血酶凝血酶 (0.5 U/mL) 治疗血浆治疗血浆 水平范围水平范围 90 70 50 30 10 比伐芦比伐芦定不激活血小板定不激活血小板 Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001. Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007 对照组血小板 肝素组血小板比伐芦定组血小板 比伐芦定(12g/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药3

9、0分钟后的 健康受试者血小板 Schneider et al Cor Ar Dis 2006 肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定 P表达血小板百分比 血小板活化百分率血小板活化百分率 结合PAC-1血小板百分比 凝血酶U/mL 凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂 肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定 14 比比伐芦伐芦定定特点小结特点小结 p 是是凝血酶的凝血酶的直接、特异直接、特异抑制剂抑制剂，与游离和与游离和结合结合的凝血酶均能直接结合的凝血酶均能直接结合 p 与与凝血酶的结合过程凝

10、血酶的结合过程是可逆是可逆的的 p 抗凝效果可预测抗凝效果可预测，且，且耐受耐受性好性好 p 不激活血小板不激活血小板 p 半衰期短半衰期短，T1/2=25分钟分钟 15 . 比伐芦定中国人群循证证据：比伐芦定中国人群循证证据：BRIGHT研究研究 BRIGHT研究2015年发表于JAMA杂志， 研究由： 我国韩雅玲院士牵头 自2012年8月-2013年6月 中国82家中心 随机入组2194例患者 16 . BRIGHT：比：比伐芦伐芦定显著减少定显著减少NACE和出血事件和出血事件 8.8 4.1 13.2 7.5 17 12.3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 NACE出

11、血 比伐芦定肝素肝素+替罗非班 （%）30天一级终点事件和二级终点事件天一级终点事件和二级终点事件 P=0.008 BIV vs.UFH P0.001 BIV vs.UFH+替 组间P0.001 17 . BRIGHT：比：比伐芦伐芦定不增加支架内血栓定不增加支架内血栓 30 天安全终点（天安全终点（%） 0.6 0.1 0.9 0.70.7 1.1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 支架血栓形成血小板减少 比伐芦定 肝素钠 肝素钠+替罗非班 组间P=0.77 组间P=0.07 18 . MACE发生率两者相当发生率两者相当 比比伐芦定组伐芦定组4.9% VS. 肝素组肝素组 5

12、.7% - 19 - 比伐芦定组大出血比伐芦定组大出血发生风险较发生风险较肝素组显著降低肝素组显著降低45% - 20 - 比伐芦定组死亡率较肝素比伐芦定组死亡率较肝素组显著降低组显著降低36% - 21 - 我国指南推荐比伐芦定用于我国指南推荐比伐芦定用于PCI围术期围术期 人群人群推荐内容推荐内容推荐级别推荐级别证据水平证据水平 SCAD 如有肝素诱导的血小板减少症，使用比伐芦定（一 次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持 至术后4h） IC 高出血风险患者，使用比伐芦定（一次性静脉注射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持至术后34h） IIaA NSTE-ACS PCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mgkg-1h-1维持至术后34 h） 作为普