基础医学炎症介质教学

1、05:51 炎症介质炎症介质 Inflammatory Mediator 炎症介质 Inflammatory mediator Definition介导炎症发生、发展的内源性化学因子 这些物质具有促进血管扩张、通透性升高、白细胞渗出及吞噬等 功能，在炎症的发生发展过程中有重要作用。 炎症介质可分为：细胞源性血浆源性 来自细胞：血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、白细 种类胞产物、细胞因子、血小板激活因子等。 来自血浆：激肽系统、补体系统、凝血和纤维蛋白溶 解系统。 炎症介质具备的条件 ?适当浓度的介质作用于相关组织，能在体内引起炎症反应。 ?炎症时介质能从组织中释放。 ?炎症组织中存在有生成该介质

2、的酶类，而且当该介质在炎 症反应中增加时有酶活性增强。 ?体内存在有使该介质分解、吸收或组织对其作用脱敏的机 制。 ?用药理学方法改变介质的合成、贮存、释放、代谢或作用 可影响炎症过程。 ?该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响。 ?应用药理学方法和配体结合技术，多能证明在靶细胞上存 在相应的介质受体。 General principles ?来源： ?细胞源性：以颗粒形式存于细胞内，需要时释放到胞 外，或重新合成。 主要细胞：platelet, neutrophil, macrophage, mast cell。 ?血浆源性：以前体形式存在于血浆内，需要时经一系 列蛋白酶裂解激活。 炎症介

3、质的一般特点 炎症介质的一般特点 General principles（续） ?作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有直接 的酶活性，或介导出氧代谢产物。 ?介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎症介 质的作用。 ?作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的不同， 效果不同。 ?分泌到细胞外或激活后，寿命短暂，很快衰变、降解， 或被拮抗因子抑制或清除。 ?具有潜在的致损伤能力。 炎症局部的血液流变学变化、细胞活动以炎症局部的血液流变学变化、细胞活动以 及组织损伤和修复都与炎症介质的作用有关。及组织损伤和修复都与炎症介质的作用有关。 炎症局部的典型表现炎症局部的典型表现 : 红、肿、热、

4、痛、机红、肿、热、痛、机 能障碍和某些全身性反应如发热、炎性细胞增 多等都是多种炎症介质协同作用的结果。多等都是多种炎症介质协同作用的结果。 由炎症介质诱发的炎症反应，主要是机体由炎症介质诱发的炎症反应，主要是机体 消除有害因子的防御性反应，但在炎症时激活 和释放的炎症介质，也可造成组织细胞的损伤。和释放的炎症介质，也可造成组织细胞的损伤。 炎症介质的来源 来 源具 体 内 容 外源性细菌、病毒、毒素、产物 内源性 细胞源性 血管活性胺、 前列腺素、白细胞 三烯、脂毒素、细胞因子PAF、溶 酶体成分、一氧化氮和氧自由基 血浆源性 激肽系统、补体系统、凝血系统、 纤溶系统 Chemical me

5、diators of inflammation. EC, endothelial cells. 细胞来源的炎症介质 (1) ?血管活性胺: 组织胺（histamine ） 5-羟色胺 （5-HT） ?花生四烯酸代谢产物: 前列腺素 (prostagladin, PG) 白细胞三烯 (leukotriene, LT) 脂毒素 (lipoxins) ?白细胞产物：活性氧代谢产物 溶酶体酶 细胞来源的炎症介质 (2) ?细胞因子（cytokine ） ?血小板激活因子(platelet activating factor, PAF) ?神经肽:P 物质 ?一氧化氮(nitric oxide, NO)

6、 ?组胺： ?来源：肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒 中，也存在于血小板。 ?作用：细动脉扩张、细静脉通透性增加， 对嗜酸性粒细胞有趋化作用。 ?5-羟色胺： ?来源：血小板和肠嗜铬细胞。 ?作用：血管通透性增加。 血管活性胺： Fig. A flat spread of omentum showing mast cells around blood vessels and in the interstitial tissue. Stained with metachromatic stain to identify the mast cell granules (dark blue or pur

7、ple). The red structures are fat globules stained with fat stain. Fig . Generation of arachidonic acid metabolites and their roles in inflammation. The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE

8、, hydroperoxyeicosatetraenoic acid. 花生四烯酸代谢产物： ?前列腺素（PG） ?作用：扩张血管、血管通透性增加、白细胞渗出、 发热、疼痛 ?白细胞三烯（LT） ?作用：收缩血管，血管通透性增加、白细胞渗出、 支气管痉挛 ?脂毒素 ?作用：抑制中性粒细胞的粘附和趋化作用，促单核 细胞粘附；刺激血管扩张(LXA4) ；LT的负调节因 子 Fig. Biosynthesis of leukotrienes and lipoxins by cell-cell interaction. Activated neutrophils generate LTB4 from

9、arachidonic acid-derived LTA4 by the action of 5- lipoxygenase, but they do not possess LTC4-synthase activity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-derived LTA4. 白细胞产物 ?氧代谢产物、

10、溶酶体酶 ?来源 ?中性白细胞和单核细胞 ?作用 ?损伤组织 ?血管通透性增高 ?白细胞趋化作用 ?发热 Fig. Ultrastructure and contents of neutrophil granules, stained for peroxidase activity. The large peroxidase-containing granules are the azurophil granules; the smaller peroxidase- negative ones are the specific granules (SG). N, portion of nucl

11、eus; BPI, bactericidal permeability increasing protein. 细胞因子 ?IL-1、2，TNF ?来源 ?激活的淋巴细胞，单核细胞 ?作用 ?调节淋巴细胞活化、生长和分化； ?调节自然免疫； ?激活巨噬细胞； ?刺激造血、调节未成熟白细胞生长、分化 IL-1、TNF在炎症中的主要作用 TBD（to be continued ）代表未知亚群。（Palmer MT, Weaver CT. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):36-40. ） 不同的CD4细胞亚群 pt激活因子（PAF） ?来源： ?肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒

12、细胞、单核细胞、 内皮细胞、血小板等 ?作用：参与炎症的多方面过程 ?影响血流动力学改变 ?增加血管通透性 ?促进WBC与内皮细胞粘附 ?影响趋化作用 ?促WBC脱颗粒 ?刺激WBC和其他细胞合成PG和LT 神经肽（P物质） 来源： 肺和胃肠道的神经纤维 作用： ?传递疼痛信号、调节血压、刺激免疫细胞 和内分泌细胞的分泌作用 ?增加血管通透性（P物质） NO ?来源： ?内皮细胞 ?巨噬细胞、脑内的特异性神经细胞 Arginine NO + Citrulline NO 2 - + NO 3 - NOS Fig. Functions of nitric oxide (NO) in blood v

13、essels and macrophages, produced by two NO synthase enzymes. NO causes vasodilation, and NO free radicals are toxic to microbial and mammalian cells. NOS, nitric oxide synthase. NO Potent biological messenger 作用： 松血管平滑肌，括血管 减少血小板凝聚与粘附，抑制炎症 抗感染 损伤细胞和组织 体液中的炎症介质 ?补体系统(Complement system):C3a, C5a ?激肽系统

14、(Kinin system):缓激肽 ?凝血纤溶系统(Coagulation and fibrinolytic factor)：凝血酶，a因子，纤维 蛋白溶解酶 补体系统(complement system) ?由20种蛋白质组成。 ?以不激活的形式存在。 ?激活：经典途径和替代途径，激活 C3、C5 。 ?在炎症的复杂环境中，激活补体的三方面因素： ?来自病原微生物： ?抗原与抗体结合，通过经典途径激活； ?内毒素通过替代途径激活。 ?坏死组织释放的酶激活。 ?激肽、纤维蛋白和降解系统的产物激活补体。 ?受炎症渗出物中血浆酶、溶酶体酶的激活 ?补体对嗜中性粒细胞有趋化作用 ?嗜中性粒细胞释放

15、的溶酶体酶又能激活补体 补体系统 (complement system) 补体系统-通过经典途径和替代途径激活 ?促进炎症反应 ?过敏毒素C3a、C5a可使血管通透性增高 ?C5a是中性粒和单核细胞的趋化因子 ?协助消灭病原体 ?C3b具有调理素作用，增强中性粒细胞和单 核细胞的吞噬作用。 ?激肽系统最终产物是缓激肽 ?产生肝细胞产生的一种肝细胞产生的一种-球蛋白，即 血浆中的激肽原。 ?作用 ?扩张血管，血管通透性增加，明显致痛 作用。 激肽系统 Kallikrein Prek. XIIa XI XIa XII KininogenBradykinin 激肽系统 kinin system 炎症

16、时血管内皮细胞损害基底膜胶原暴露 释放组织蛋白酶血浆中凝血因子激活 血浆激肽原酶原肽释放酶 激肽原 血管通透性增高缓激肽疼痛 支气管、胃、肠、平滑肌痉挛 气喘、腹泻 凝血系统 ?凝血因子的激活同时启动了血液凝固系统和纤维蛋 白溶解系统 ?激活的凝血系统： ?凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，释放 纤维蛋白多肽 ?Xa因子引起血管通透性 ，白细胞游出 ?凝血系统两类物质的作用 ?血管通透性增强 ?对白细胞有趋化作用 与激肽系统的激活有密切关系:激肽释放酶使纤维蛋白溶解 酶原转变为纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解酶。 作用： (1)溶解纤维蛋白纤维蛋白降解产物(增加血管通性)； (2)降解C3 C3a。

17、 产生血浆中的纤维蛋白酶原纤维蛋白溶解酶 激肽释放酶 作用作用消化纤维蛋白，其他血浆蛋白 纤维蛋白肽抗凝血，增加毛细管血通透性，吸引 白细胞游走 纤维蛋白溶解系统 plasmin thrombin fibrin fibrinogen XII XIIa Clotting s. Fibrinolytic s. n splitproducts fibrinpeptides 凝 血 纤 溶 系 统 Fig. Interrelationships between the four plasma mediator systems triggered by activation of factor XII

18、(Hageman factor). Note that thrombin induces inflammation by binding to protease-activated receptors (principally PAR-1) on platelets, endothelium, smooth muscle cells, and other cells. 介质来源血管血管通趋化发热致痛组织损伤 扩张 透性升高 作用 组织胺和5-羟色胺 肥大细胞、血小板 嗜碱性粒细胞 前列腺素细胞质膜磷脂成分 白细胞三烯白细胞、肥大细胞 溶酶体酶中性粒细胞 细胞因子T淋巴细胞 缓激肽血浆蛋白质 补

19、体血浆蛋白质 纤维蛋白多肽凝血系统 纤维蛋白降解产物纤溶系统 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 主要炎症介质及其作用主要炎症介质及其作用(见下表见下表) 炎症反应的主要介质炎症反应的主要介质 炎症反应主要介质 血管扩张PGE2、PGD2、PGI2、NO 血管通透性升高血管活性胺、C3a、C5a、缓激肽、PAF、 LTC4、LTD4、LTE4、P物质 趋化作用、白细胞激活C5a、LTB 4、化学促活因子 、细菌产物 发热IL-1、IL-6、 TNF、PG 疼痛PGE2、缓激肽 组织损伤溶酶体酶、氧代谢产物、NO 炎症介质 Vasodi

20、latation Vascular permeability EDEMA VASOACTIVE MEDIATORS ?Hstamine ?Bradykinin ?C3a C5a ?LT PG ?PAF ?NO TISUE INJURY ?Trauma ?Ischemia ?Neoplasm ?Infectious agents ?Foreign particle PRODUCTIONOF INFLAMMATORY MEDIATORS CHEMOTACTIC FACTORS ?C5a ?LTB 4 inflammatory cells ACUTE INFLAMMATION N P Mastcell CHRONIC INFLAMMATION M L P 时间介导血管扩张通透性趋化影响 中性 单核 数秒神经反射细动脉收缩动脉性充血 数分组