经颅微电流刺激疗法应用于广泛性焦虑症治疗中的初步研究

1、时间就是金钱，效率就是生命！经颅微电流刺激疗法应用于广泛性焦虑症治疗中的初步研究 文献来源：bystritsky, alexander, kerwin, lauren and feusner, jamie. a pilot study of cranial electrotherapy stimulation for generalized anxiety disorder, journal of clinical psychiatry, 69:412-417, 2008.alexander bystrisky, m.d.; lauren kerwin, m.s.; jamie feusner

2、, m.d实验注册：检验人：nct00539357 (j clin psychiatry) 接收于2007年3月30日；接受于2007年7月30日。来自加利福尼亚大学洛杉矶分校(ucla)，精神病学和生物行为科学系。此研究的基金由塞班家庭基金会提供。由德克萨斯州，矿泉井城的国际电医学设备公司免费向被试提供alpha-stim scs装置。作者声称没有其他金融机构或关系与此文的主题有关。联络作者：alexander bystritsky, m.d., ucla,精神病学和生物行为科学系，邮箱956968，加州，洛杉矶，医学大厦300号，2200公寓(e-mai

3、l:)。背景：经颅微电流刺激疗法(ces)是一种治疗焦虑症、抑郁症和失眠症的非创伤性方法，其在美国已经有几十年的应用历史。以往研究中，很少有探讨过ces是否可以作为一种治疗依据精神障碍诊断统计手册(dsm-iv)诊断的广泛性焦虑症(gad)的有效方法。本研究的目的在于，探讨ces在缓解依据精神障碍诊断统计手册(dsm-iv)诊断的广泛性焦虑症的有效性。方法：2005年8月至2006年3月，从加利福尼亚大学的洛杉矶分校(ucla)焦虑症项目中招募了12名年龄范围为29-58岁，依据dsm-iv被诊断患有广泛性焦虑症的患者。通过使用alpha-s

4、tim scs对这些患者实施了为期6周的经颅微电流刺激疗法，0.5hz的频率和300a的强度。疗效评估的测量工具为汉米尔顿焦虑量表(ham-a)和临床疗效总评量表(cgi)。疗效的判断标准为，ham-a分数从治疗前减少了50%以上， cgi-i分数为1或2(分别为“改善了许多”或“改善了非常多”)。研究结果：经颅微电流刺激疗法与ham-a分数呈显著负相关(t=3.083, p=.01)。最终，6名患者(50%的打算接受治疗的样本和67%的完成治疗者)的ham-a分数减少了50%，而cgi分数为1或2。另外一名病人焦虑症状的分数显著改善，但是不满足效应标准。不良反应包括严重精神不振，大多数时候伴

5、有头疼和呕吐。结论：初步的研究结果表明，ces可以减轻广泛性焦虑症患者伴有的焦虑症状。希望通过本研究，能够鼓励进一步研究来探索在临床环境下关于ces的应用。广泛性焦虑症(gad)是一种慢性疾病，其特征为过度的和不可控制的担忧，发作期通常持续十年或更长时间1。该病症相对较普遍，终身患病率可达5.7%2。此外，据估计，6.6%的人经受着轻微的异常；这些不明显的或轻微的焦虑症状比其临床病症更为普遍，并且与较高的心理焦虑度有关3。gad的症状能够影响患者的日常生活，并且通常要求长时间的治疗4。在2项国家调查中，gad被列于10种对疾病、旷工和无法完成工作方面最有影响力的慢性疾病中，其损伤程度与关节炎、

6、糖尿病和胃溃疡类似5,6。因此，为gad寻找一种有效的治疗方法，对公共健康而言是至关紧要的。能够有效治疗gad的药物种类包括：选择性5羟色胺再摄取抑制剂(ssni)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、苯二氮卓类、五羟色胺部分作用剂以及三环类抑郁药(tca)7-10。现有的治疗方式，虽然有帮助，但在安全、耐受性和效能方面受限制。例如，ssri与snri的副作用特征包括在生殖和胃肠道方面的副作用、增加体重和失眠，这些均有可能影响病人对治疗的顺应性。由于这些限制，因而十分需要更有效和更好耐受性的治疗焦虑症的方法。经颅微电流刺激疗法(ces)是一种非创伤性的治疗方法，它是通过将电极安置在耳垂上，对

7、头部施加低振幅电流脉冲。经颅微电流刺激疗法在1979年，经美国食品和药物管理局(fda)批准，可以用于治疗失眠症、抑郁症和焦虑症11。近期的研究验证了ces在治疗疼痛、头疼、纤维肌痛、戒烟和阿片类戒断综合症中的作用12。虽然在治疗过程中可能伴有会有头痛、皮肤刺激(例如，灼伤)以及轻微的头晕等症状，但经颅微电流刺激疗法几乎没有副作用13。早期应用ces治疗焦虑症的研究，包括从非控制的、开放实验到随机的、双盲可控制实验14-20。在flemenbaum12进行的一项应用ces治疗顽固性焦虑症、抑郁症和失眠症患者的开放实验中，25名患者在3个月内接受了5次30分钟的ces治疗。尽管整体改善效果一般，

8、但得到有效治疗的大多数病人，在随后的6个月中仍受益12,21。moore与其同事22报告了一项对17名非精神病焦虑和失眠症患者的随机的、双盲交叉研究。研究中，有效治疗组的患者在超过3个月的时间内，接受了5次30分钟的疗程。研究结果中虽然在疗效方面普遍不理想，但患者在睡眠的自我评估方面有显著改善22。在二十世纪九十年代进行的几项研究检验了ces对由酗酒和毒瘾引起的情感障碍和焦虑症患者的应用效果。krupitsky 等人23总结了对20个处于恢复阶段的抑郁症和焦虑症患者的双盲对照实验。这是仅有几个长期ces治疗研究之一，在这个阶段中，患者在为期29天的疗程中接受20次30分钟的治疗。在10次治疗之

9、后，经颅微电流刺激疗法的被试的焦虑和抑郁症状得到缓解，而在20次治疗之后持续降低。philip和其同事24检验了ces对21名正处于抗抑郁药洗脱期的患者的抑郁症和焦虑症的应用效果。他们发现接受有效治疗的患者的焦虑症和失眠症状况得到了改善，而安慰机组的焦虑症状况增加，且睡眠持续时间减少24。另外一项小型双盲研究发现，在进行为期3周的，45分钟的治疗之后，ces能够显著减少颅脑损伤患者的焦虑症和抑郁症。尽管未进行交叉对照研究，但研究中采用了患者治疗前后的自我评估对比25。据我们所知，klawansky 与其合作者26对ces进行了唯一的元分析，在这个分析过程中他们回顾了ces应用于治疗焦虑症、脑功

10、能障碍、头疼和失眠症的随机对照实验。总计实施了8次针对焦虑症的实验，并且利用效应大小比较了测量结果。结果表明，ces比佯装治疗具有更显著的效果(效应大小=0.62)。安慰剂效果也可能成为一个因素，因为许多接受佯装治疗的患者(30%)也同样得到了改善26。尽管在过去30年中，发表了许多有关ces的研究，但大多数研究均使用了相对小的样本，这些样本只采用了大约十几名接受有效治疗的患者。此外，对不同疾病应用的ces治疗的频率和时间并没有差异。尽管短期的ces(例如，1-5次治疗，每次23-30分钟)可能有助于治疗急性焦虑症，一些研究者存在争议的是，慢性疾病可能需要较长的治疗阶段，而有效治疗患有临床抑郁

11、或焦虑症患者仅需要实施2-4周的ces27。由于ces在治疗急性焦虑症患者中的显著疗效，因而有必要进一步探讨将ces作为一种治疗慢性焦虑症的手段。此外，ces成本相对便宜，可以由患者自行实施，并且几乎没有副作用。 本研究的目的在于，探讨ces是否可以作为一种治疗dsm-iv诊断的gad的有效手段。我们的主要假设为，ces对gad具有显著的治疗效果，即为汉密尔顿焦虑量表(ham-a)28分数在6周的治疗后降低。疗效评估的标准为，ham-a分数减少为50%，而最后阶段的临床疗总体印象-改善量表(cgi-i)29的分数为1或2(分别为“改善许多”或“改善非常多”)。研究方法研究设计本研究利用了一个为

12、期6周的开放实验以检验ces对gad治疗的应用效果。参与者是从2005年8月到2006年3月于加利福尼亚洛杉矶大学(ucla)，神经学与人类行为萨摩尔研究院焦虑症项目中招募的一些患者。从ucla学院评论委员会获得了进行此研究的许可。所有有资格的被试均在实施任何与研究过程相关的项目前提供了书面知情同意书。患者选择诊断为gad的，年龄在18至64岁的男性或女性门诊患者即有资格参与。在筛选时，使用了简明国际神经精神访谈30进行筛选以确定对gad的诊断。合格患者的基准为ham-a分数大于等于16或在汉米尔顿抗抑郁量表第17项(ham-d-17)的分数小于17。我们在研究中包含了ham-a分数比通常在g

13、ad临床实验中分数(例如，ham-a20)3低的患者，以便包含一些更多的症状较轻的gad患者，从而改善这些研究结果对临床实践的普遍性。 对初步诊断符合轴i障碍定式临床检查患者版的标准，而非gad的患者，或者说，符合dsm-iv中智力障碍、广泛发展障碍、或神经功能缺陷诊断标准的患者，将被排除。同样不包括现在被诊断为或最近有(6个月)毒品或酒精依赖或滥用历史、有自杀倾向和/或曾尝试过自杀、或任何可能严重影响参与研究的人格障碍的患者。其他淘汰标准包括现在拥有医学疾病或医学疾病历史，导致对研究的参与可能会置患者于危险之中或对研究不利。孕妇或哺乳期妇女，以及未实施有效的避孕措施因而可能怀孕的患者同样也被

14、排除在外。如果患者已经稳定服用了3个月的治疗剂量，并且仍有症状，允许患者继续服用ssri或snri。如果患者确实需要服用苯二氮卓类药物，并且服用频率不超过每周两次，则可以参与研究。在入组时和在治疗的第三和第六周时进行研究拜访。对入组时符合所有资格标准的患者进行登记并进行ces治疗。ces被试收到ces设备，即alpha-stim stress control system (scs)，三块电池、一瓶电溶液、适当供电的棉贴，以及记录治疗过程的日记。在第三周时，被试收到3块新电池、一瓶新的导电溶液以及新的棉贴。alpha-stim scs经美国食品与药物管理局(fda)批准可应用于治疗焦虑症，并由

15、制造商，美国国际电医学设备公司提供(德克萨斯州、矿泉城)。 alpha-stim scs通过产生频率为0.5hz的两极的、对称矩形波以及一个可以调整为持续提供10a至500a 电流强度提供经颅微电流刺激疗法。在首次拜访时，调查人员对电极施加了导电溶液并将他们夹在被试的耳垂上。调查人员随后调整电流直到患者感觉到轻微的刺痛感和/或头晕，这时将电流调整至所报告的感觉阀之下。如果患者没有任何感觉，调查人员将增加电流强度直到患者意识到感觉，然后将电流微调至感觉阀之下。一旦找到电流强度，将指导患者在未来6周内的治疗过程中始终一致地使用装置。对于此治疗，每位患者随后在其所在地或住所每天在下午3点到7点之间，

16、自己实施连续60分钟的刺激。在治疗过程中，每三周进行一次评估。评估精神病学评估包括ham-a，临床总体印象-疾病严重度(cgi-s)29量表、cgi-i量表(开始于治疗第二周)，以及ham-d-17。此外，患者需要完成对治疗的总体印象-改善(pgi-i)32量表和四维焦虑和抑郁量表(fdads)。33fdads是一种对焦虑症和抑郁症的自我评定手段，已经被应用在一般性人群以及临床对象，并表现出良好的内部一致性与再测信度。该量表表明了与其他焦虑和抑郁测量手段的相对有效性。33-36安全的测量方法包括初步和最终物理与常规实验室评估(例如，电解质、血液学和尿液分析)以及对美特法药物副作用评估量表的主观

17、报告。37统计方法主要的有效测量方法包括cgi-i量表与ham-a。治疗反应应满足ham-a测量减少50%，而cgi-i分数为1或2；症状缓解应满足cgi-i分数为1或2，而ham-a分数小于7。同时将数据匿名录入excel(microsoft corporation, redmond, wash.)电子表格并由ucla 塞梅尔学院生物统计学核心办公室进行分析。使用所实施的最后一次观测对意图治疗样本进行分析。一个样本配对t检验被用于对比ham-a的最终-基准线平均值，重要程度设定水平为=.05，双侧检验。研究结果15名被试表示对此研究感兴趣并参与了首次电话筛选。百分之二十的参与者(n=3)被认

18、为不具备参与资格。不具备参与资格的理由包括：年龄(n=1；6.7%)与精神合并症(n=2；13.3%)。12名被试注册并接受了ces治疗。样本的年龄为42.83+10.27岁(均值+标准差)。注册此研究的12名个体中，9名(75%)为女性，3名(25%)为男性。五名(41.7%)参与者在注册前至少三个月并在整个治疗过程中服用了治疗精神病的药剂(文拉法辛，n=2；阿普唑仑，n=2；氯羟去甲安定，n=1)。两名参与者未能通过先前的两项ssri充分实验。对服用苯并二氮类药物(阿普唑仑与氯羟去甲安定)的患者使的每周治疗次数不超过两次。在首次可变电流强度设定过程中，所有12名患者均选择300a作为略低于

19、感觉阀值。表1.经颅微电流刺激疗法对治疗广泛性焦虑症的应用的结果与分析性别年龄开始时 ham-a分数结束时 ham-a分数开始时 fdads焦虑分数结束时 fdads焦虑分数最终cgi-i分数个人结果1f47172426365a2f42241540273a3f32161926204a4m551617182035f4330734242 b,c6m29341055392b7f371811351928m3322844192b9f5419621142b,c10f58241220212b11f3218823182b12f52171525293小组分析42.83+10.2721.25+5.8212.67+

20、5.4730.58+11.2423.83+7.57平均值+sdt=3.083t=2.35配对t检验d.01.039p 值a由于副作用退出研究的患者。b有反应患者c得到缓解的患者d开始值最终值对比缩写：cgi-i=临床疗效总评量表-疗效总评量表，f=女性，fdads-焦虑=四维焦虑和抑郁量表-焦虑分量表，ham-a=汉米尔顿焦虑量表，m=男性。总体来说，75%的患者(n=9)完成了该实验。根据他们的实验日志，所有的人均遵循了ces治疗。在基准测试后，三名被试由于不良反应，包括眩晕(n=2)和头疼(n=1)，终止了实验。每位病人的结果详见表1。平均值+标准差ham-a分数从基准值(21.25+5.

21、82)显著减少至最终值(12.67+5.47)(t=3.083，p=.01；表1)。最终，6名患者(意图治疗样本的50%和67%的完成者)的ham-a测量减少了50%，而cgi-i分数为1或2，从而被认定为治疗有反应者。另一名患者得到改善，但不满足反应标准。两名患者(意图治疗样本的16.7%和完成者的22.2%)符合症状缓解标准。平均值+标准差ham-d-17分数从10.50+15.01的基准值显著变化为6.00+3.64的最终值(t=3.01，p=.01)。fdads焦虑分量表分数的基准值(30.58+11.24)到最终值(23.83+7.57)也有显著变化(t=2.35，p=.039；表1

22、)。讨论现有的研究结论表明，ces可以改善与gad相关的焦虑症状。尽管由于副作用未能继续参加的反应率为(67%)，但有意愿参与治疗的被试反应率为50%，这对于开放研究来说还是相对适当的。对ces的初步临床研究表明，ces应用治疗焦虑症和抑郁症及相关的几种疾病有一定效果，包括慢性疼痛、失眠症和关节炎13,20。此外，一些研究已经用文件证明了ces能够改善非临床人群焦虑症和抑郁症12。本研究的初步实验表明，ces对治疗符合gad标准的临床患者的潜在功效，进一步延伸了此类研究。ces真实的作用机理并不是十分清楚，几个初步的研究表明ces能改变大脑中各种神经递质或荷尔蒙的水平38。一项研究表明，在长期

23、使用ces进行治疗后，男性和女性的儿茶酚胺水平得到增加，并且男性的甲状腺素也得到增加27。在另一项不同的研究中，在进行ces治疗后，-氨基丁酸(gaba)的血小板单胺氧化酶b(mao-b)活性与血浆乳酸浓度得到增加，同时焦虑和抑郁症状得到临床改善26。其他对正常志愿者和抗治疗抑郁症的研究发现，ces分别与脑脊髓液和血浆5-羟色胺的显著上升有关39-41。同时，ces可以通过电路刺激大脑细胞而起作用并有效地重新调整大脑达到压力前的体内平衡13。研究发现，经颅微电流刺激疗法能够在治疗期间和治疗后改变脑电图(eeg)读数。在对猕猴的研究中，阿尔法eeg波形在进行ces治疗后变得缓慢，这与对压力刺激物

24、的逆反应的减少有关。schroeder与barr 42出版了一项对随机接受佯装ces，0.5hz ces与100hz ces治疗的28名健康男性被试进行的双盲研究。作者指出，ces治疗的变化与接受训练的冥思者的eeg变化是相似的，尽管此变化更大一些，这可能与放松的状态有关。此外，通过100hz治疗，对频带的缓解也可能是另外一个有益效果。因为此频带与激励、解决问题和压力有关42。这些eeg变化可能与减少了的焦虑状态有关，尽管还不是很清楚哪些是原因，哪些是结果。使用ces装置从外部实施电流能够通过分布有大量脑神经元的神经通路，从而影响大脑活动。对迷走神经元刺激的颅脑内实验表明，对迷走神经的刺激能够

25、激活大脑，改善难治性抑郁症患者的症状43。经颅微电流刺激疗法，产生通过耳垂传输的电路，同样能影响面部、舌咽和迷走神经的活性。来自这些传入神经的信号最终到达丘脑腹后内侧核。对动物的研究表明，42%到46%的ces电流进入大脑，这是丘脑中电流有记录以来的最高水平44。丘脑似乎是焦虑症病理生理学的一个重要领域。这一结论的证据主要来自对接受药物治疗的gad患者的正电子放射层扫描术(pet)与功能磁共振成像(fmri)的研究，表明了丘脑活动(以及其他领域)的变化45-47。一项对其他焦虑症，包括强迫症、产后抑郁症以及社交焦障碍的单光子发射计算机断层扫描的研究发现，使用抗抑郁药治疗同样发现丘脑活动的减少4

26、8。因此，ces能够通过影响丘脑和/或其传入路径达到假想施加抗抑郁药的效果。检验与ces治疗相关的大脑区域与回路的进一步影像研究，将有助了解其活动机理。由于眩晕或头疼(表明了中枢神经系统的影响)等副作用的原因，三名患者退出了此研究。尽管如此，对大多数被试来说此种治疗是可以忍受的。此初步研究中的ces的功效和整体耐受性表明，对ces的临床应用与假设作用机理需要进行进一步调查。本研究的局限在于，只是一个小样本的初步开放实验。治疗的效果可能产生一个强大的安慰效应，尤其是对gad患者。多种药用研究对gad的安慰剂反应率范围为40%到60%49-61。我们的临床数据库表明，gad的安慰反应率范围为35%

27、到45%。本研究的意图治疗样本的50%的初步功效不排除安慰效应。由于五名被试正在同时服用精神药物，很可能存在ces与药剂治疗的交叉效果；尽管如此，样本大小不允许对结果进行层次化分析。ces的效果需要在使用佯装装置的较大的、可控制的研究中进行评估。而佯装装置是可以得到的，并且其应用已经在之前的报告中提到。27进一步研究同样需要客观测量方法的一致性，并同时需要排除那些同时服用药剂的患者。此研究中副作用的出现表明，同样需要研究优化参数，例如刺激强度、频率以及电极摆放，以达到对焦虑症治疗的最佳效果和耐受性。无论此治疗是否对更严重的焦虑症生效，都需要进一步明确。尽管如此，我们相信ces治疗能够清楚地保证

28、对进一步研究的调查。实验中的几种药物名称：阿普唑仑 (赞安诺、niravam以及其他)、丁螺环酮(布斯帕以及其他)、西酞普兰(西酞普兰以及其他)、文拉法辛(郁复伸以及其他)。参考文献1. regier da, rae ds, narrow we, et al. prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders. br j psychiatry suppl 1998;34:24-282. kessler rc. the epidemiology of pure and c

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