药理学总论：2药物代谢动力学

1、1,第二章 药物代谢动力学pharmacokinetics,2,药物的体内过程：吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metablism）、排泄（excretion）（ADME） 运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律（速率过程） 任何一门学科都离不开数学。只有引入了数学，对客观世界的描述才会由定性成为定量，才可能由粗略变为精确，这门学科才是一门成熟的学科。,研究内容,3,第一节 药物体内过程,转运：吸收、分布、排泄,转化：代谢,消除,4,药物体内过程示意图,D=游离型药物 DP=蛋白结合型药物,5,被动转运（passive diffusion） 顺浓度差

2、，高 低 不耗能，不需要载体 无饱和，无竞争性抑制 是大多数药物转运方式,一、药物的跨膜转运,6,脂溶性药物溶于脂质膜的跨膜转运，是药物最常见、最重要的转运方式。,简单扩散（脂溶扩散、被动扩散）,7,主要影响因素 1、药物的脂溶性和水溶性 药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。脂溶性强的药物容易跨膜转运，但也需具有一定的水溶性才能溶于体液到达细胞膜。 2、药物的解离性和体液pH值 影响脂溶性和水溶性,8,解离性和离子障现象,绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度的解离。非解离型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转

3、运，被限制在膜的一侧，形成离子障（ion trapping）现象。 弱酸性或弱碱性药物在不同pH值的体液中解离状态不同。,9,弱酸性药物在酸性环境中解离少，容易转运，在胃液中可被吸收，在酸化的尿液中也易被肾小管重吸收，因而排泄少；在碱性环境中解离多，不容易被吸收，因而排泄多。 弱碱性药物在碱性环境中解离少, 因而吸收多，排泄少；在酸性环境中解离多，吸收少，排泄多。,10,药物的pKa（解离度）值,当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药解离50%时所在溶液的pH值。 药物的理化性质决定其固定的pKa值。,11,主动转运（active transport）

4、 逆浓度差，低 高 耗能，需要载体 有饱和，有竞争性抑制 是少数药物转运方式 易化扩散（facilitated diffusion） 借助于细胞膜上的通透酶 （permease）扩散，不需能量,载体转运,12,其他转运方式,吞噬：胞饮（pinocytosis ,pinusaitusis ）、胞吞（endocytosis ,endsatss ） 胞吐（exocytosis ,ekssatss ）,13,二、药物在体内的存在形式,体内药物在血液和组织器官中以游离型（free）和结合型（bound）两种形式存在，两者间处于动态平衡。 只有游离型药物才能跨膜转运，并具有药理活性。 结合型药物是药物在体

5、内储存的形式，暂时失去药理活性。,14,与药物结合的物质大多为蛋白质，其结合多为疏松、可逆。 药物的血浆蛋白结合程度差别很大。结合率高的药物体内消除较慢，药效维持时间较长。,15,三、药物的体内过程,（一）吸收（absorption）：药物由给药部位进入血液循环的过程。 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。吸收快慢顺序依次为：腹腔注射气雾吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤贴剂。,16,临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救； 最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。,17,口服吸收与首过消除,除直接注入血管外，一般的给药方式都要经过细胞膜转运，以被动转运方式吸

6、收。,18,药物由消化道吸收后经门静脉进入肝脏，再进入体循环血液。口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少，这种现象称为首过消除( first pass elimination），也称为首过代谢（first pass metabolism )。,19,（二）分布（distribution）,药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程。 规律：先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官（再分布），最终达到各组织间分布的动态平衡。,20,硫喷妥钠先向血流量大的脑组织分布，药物浓度迅速升高而产生麻醉效应，但脑组织中的药物很快随血流再向脂

7、肪组织转移，浓度迅速下降而麻醉效应消失。,例：,21,影响药物分布的因素,器官血流量 药物与血浆蛋白结合- 竞争性置换 华法林 99 保泰松 体内特殊屏障 血脑、血眼、胎盘屏障,22,（三）生物转化 (biotransformation)代谢（metabolism）,药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。 药物发生转化的器官主要是肝脏（CYP450）。 结果： 大多数失去活性灭活（inactivation） 少数被活化：可待因吗啡 转化解毒：异烟肼乙酰化异烟肼,23,生物转化过程,生物转化分为两个时相： 相：氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（

8、hydrolysis hadrlss），主要由肝药酶（cytochrome sat()krm P450，CYP）和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等。,24,相：结合（conjugation），使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸（glucuronic acid）、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物易于从肾排出体外。,25,药物代谢酶,肝药酶：绝大部分存在于细胞内，如微粒体。 微粒体中氧化药物的酶称为微粒体混合功能氧化酶系统，其中最重要者为细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）。,26,选择性低，能催

9、化多种药物 变异性较大：个体差异，种族/种群差异，导致代谢速率不同,药物代谢酶的特性,27,酶活性易受药物影响 药酶诱导剂：使肝药酶活性增强或合成加速，可加速自身或合用药物的代谢，使药效降低，产生耐受性现象。 药酶抑制剂：抑制肝药酶活性，减慢合用药物在肝内的生物转化，使其血药浓度增高，作用加强，甚至出现毒性反应。,28,（四）排泄,药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。 主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。,29,药物排泄的特点,在排泄或分泌器官中，药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应。 氨基糖苷类抗生素（庆大霉素）：原形由肾脏

10、排泄，可治疗泌尿系统感染，但也容易导致肾毒性 排泄器官功能障碍可致排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。,30,肾脏排泄,肾小球滤过或和肾小管主动分泌。 非离子化药物可经肾小管被动重吸收。 pH依赖性，改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度。,31,经肾小管主动分泌而排泄药物是主动转运过程，弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而排泄。 两种经同一载体转运的药物合用时，可发生竞争性抑制（competitive inhibition）现象。,32,由肾小管主动分泌排泄的常用药物,弱酸性药物：丙磺舒

11、、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 弱碱性药物：阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。,33,四环素、利福平、红霉素治疗胆道感染 肝肠循环（hepato-enteric circulation）：有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄入小肠中被水解，游离药物可经肠粘膜上皮细胞重吸收，由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。,胆汁排泄,34,肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。 意义： 治疗胆道感染。 有肝肠循

12、环药物，作用时间明显延长（如强心苷）。,35,其他途径排泄,可通过肠道、唾液、乳汁、汗液、泪液排泄。 乳汁的pH比血液偏酸性，弱碱性药物如吗啡等在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。,36,药动学是研究A药物作用的客观动态规律 B药物作用的功能C药物在体内的动态变化D药物作用的强度随剂量、时间变化而出现的消长规律E药物在体内的转运、代谢及血药浓度随时间变化而出现的消长规律 药物的体内过程是指A药物在靶细胞或组织中的浓度B药物在血液中的浓度C药物在肝脏中的生化转化和肾脏排出D药物的吸收、分布、代谢和排泄E药物在体内的消除过程,37,口服的药物多在什么部位吸收： A胃、小肠

13、粘膜 B 肝脏 C直肠粘膜 首过效应主要发生于下列哪种给药方式 A静脉给药 B口服给药 C. 舌下含化 D肌内注射 E透皮吸收 某碱性药物的pKa = 9.8，如果增加尿液的pH，则此药在尿中（ ） A 解离多，重吸收少，排泄加快 B 解离少，重吸收多，排泄减慢 C 解离少，重吸收少，排泄加快 D 解离多，重吸收多，排泄减慢 E 排泄速度不改变,38,药物与血浆蛋白结合 A 是永久性的 B 对药物的主动转运有影响C 是可逆的 D 加速药物在体内的分布E促进药物排泄 肝药酶的特点是A专一性高、活性很强、个体差异很大 B专一性高、活性有限、个体差异很大C专一性低、活性有限、个体差异小D专一性低、活

14、性有限、个体差异大E专一性低、活性很强、个体差异小,39,第二节 速率过程（rate process） 体内药物浓度随时间变化的动力学过程（kinetic process） 为临床制定和调整用药方案提供依据,40,一、药物浓度-时间曲线（时量曲线）,给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度，log C）为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度-时间曲线图(concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线。,41,有效浓度,血药浓度,潜伏期,达峰时间,持续时间,单次血管外用药后的时量曲线,作用残留时间,吸收分布,代谢排泄,t,AUC 表示药物

15、进入体循环药量,峰浓度Cmax,42,二、速率类型,43,单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除，是大多数药物的消除方式。 dC/dt = -keC1 = -keC dC/dt为消除速率，ke为消除速率常数，负号表示药物浓度下降。公式中的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学。,1. 一级速率（恒比消除 first-order kinetics）,44,积分，得 Ct = C0 e-ket 两侧取对数，得 lgCt=-ke/2.303t + lgC0 以（t，lgCt）在半对数坐标纸上作时量曲线，呈直线，又称线性动力学。直线的斜率为 -ke/2.303 根据回归方程，可求出ke（单位：

16、h-1）和C0 当Ct = C0/2，得t1/2=0.693/ke，半衰期为常数。,45,一级速率时量曲线,普通坐标纸,半对数坐标纸,斜率 -ke/2.303,lgCt=-ke/2.303t + lgC0,46,单位时间内药物浓度按恒定的量转运与转化。是体内药量超过机体消除能力极限时的消除方式。 dC/dt = -k0C0 = -k0 因C的指数为零，所以称为零级速率或零级动力学。其药时曲线在半对数坐标纸上呈曲线，故又称为非线性动力学（nonlinear kinetics）。,2. 零级速率 （恒量消除，zero-order kinetics）,47,积分，得Ct= -k0t+ C0 根据回归

17、方程，可求出k0（单位：mg.ml-1.h-1）和C0 当Ct=1/2 C0时，半衰期t1/2=0.5 C0/k0 零级动力学的血浆消除衰期和血浆药物初始浓度成正比，给药剂量越大，t1/2越长。,48,零级速率时量曲线,普通坐标纸,半对数坐标纸,Ct= -k0t+ C0,49,一级动力学 恒比消除 ke= 0.2h-1 时间 0 1 2 3 4 5h 浓度 100 80 64 51.2 41 32.8 mg/ml 1000 800 640 512 410 328,t1/2= 0.693/ke =3.465h,50,零级动力学 恒量消除 k0= 20mg.ml-1.h-1 时间 0 1 2 3

18、4 5h 浓度 100 80 60 40 20 0 mg/ml 1000 980 960 940 920 900,t1/2= 0.5 C0/k0 = 0.5100/20 =2.5h t1/2= 0.5 C0/k0 = 0.51000/20 =25h,51,1. 峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）,四、药动学参数及其意义,血管外给药后药物在血浆中的最高浓度和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度。,52,有效浓度,血药浓度,潜伏期,达峰时间,持续时间,单次血管外用药后的时量曲线,作用残留时间,吸收分布,代谢排泄,t,AUC 表示药物进入体循环药量,峰浓度Cmax,53,2. 曲线下面积（AUC）,时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量，是计算生物利用度的重要参数。