二 药物转运及转运体（精选干货）

1、,二 药物转运及转运体,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄） 药物转运体及其功能,主要研究内容为两部分：,血 液,药物的跨膜转运,细 胞 膜,间 隙,药物通过细胞膜的方式：,（一）被动转运（passive transport） （二）主动转运（active transport) （三）膜动转运 (cytosis),（一）被动转运(passive transport),指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运 特点：不需要载体 不消耗能量 转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象 当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,被动转运的方式：,（一）简单扩散（simple

2、 diffusion） （二）滤过 （三）易化扩散（passive diffusion）,外,内,简单扩 散,载体转运,膜孔滤过,影响跨膜转运的药物理化性质： （1）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。 （3）解离性 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。,1.滤过（filtration, 水性扩散）: 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,简单扩散的特点：,转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比；,顺差转运，不耗能；,转运速度

3、与浓度差成正比 ；,转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。,无需载体 无饱和性 无竞争性,药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式： 解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散； 非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。,简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸药物为例,Ka 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,=,苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒， 碱化尿液？

4、 酸化尿液？,苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时， pH值大于pKa,A-增多，即解离型多， 重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。,离子障（ion trapping）：非离子型（分子型）药物极性低，亲脂，可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,例：水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？ 胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1,HA, A- ,HA, A- ,胃中:

5、酸性药物，A少，HA多,药物易于从胃向血液转运。 血中：酸性药物，A多，HA少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。,简单扩散的规律： 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运； 2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。,简单扩散的规律： 3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（

6、巴比妥类）。 4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。,（二）主动转运（active transport）,是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。 载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。 1)原发性主动转运（primary active transport) 2)继发性主动转运（secondary active transport）,（三）膜动转运,1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）,转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。,当药物代

7、谢对药物体内过程影响较小时，转运成为药动学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位移过程。,二、药物转运体,药物反应的个体差异,药物效应和毒性个体差异,基因多态性,药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,药物转运体在体内的分布,根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体： 摄入转运体负责将外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 外排型转运体主要是P-gp蛋白，多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及胆盐分泌蛋白（BSEP）等。,（一）转运体分类

8、,ABC转运体,ABC是ATP一Binding一Cassettee3个字字首的缩写,中文可译为:与腺三磷结合的盒型转运体,迄今已发现有50余种,其中4/5分布于原核细胞,但在真核细胞中这类转运体系不断有所发现。典型的ABC转运体在结构上可分为4个微区,其中两个为高度疏水的跨膜微区,每个跨膜微区由6个跨膜片段组成,但两者又不完全等同。高疏水跨膜微区构成跨膜运送的通道,也是决定运送物质专一性的部分,另外两个徽区位于膜的细胞质一侧,能分别与腺三碑(ATP)结合,通过水解ATP为主动转运提供能t.在进行物质运送时,每一徽区必须同时有一个分子ATP与之结合.,BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：

9、肝细胞；B：脑；K：肾；U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单核细胞,1、 ABCB1,ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。 ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。 ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。,ABCB1的两种功能

10、： 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。,P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛。 由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。,具有代表性的p-糖蛋白底物,2、 ABCC2,ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2； ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血

11、液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。 因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。,ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。 ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。 ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一。 肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式 。,ABCC2与多药耐药,MR

12、P2与Dubin-Johnson综合征,Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高型 Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。,MRP2,三、ABCG2,ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝细胞胆管侧表达。,ABCG2 C421A基因型对diflomotecan的AUC的影响,OATP1B1,OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1

13、B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细胞具有重要作用 。,OCT家族,OCT全名有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3； OCT1主要存在于肝细胞基侧膜，与肝细胞对有机阳离子底物的摄取有关；其次在肠道上皮细胞也有分布； OCT2则主要位于近端肾小管细胞，与阳离子底物从血中摄取进入肾上皮细胞有关，是肾脏排泄毒物的主要转运体； OCT3分布于全身多种组织和器官 ； 有机阳离子OCT转运的临床药物包括抗震颤麻痹药（金刚烷胺）、口服降糖药（二甲双胍）、抗肿

14、瘤药（奥沙利铂）和组胺2受体激动药（西米替丁）等。,三、 药物的转运体在药物的体内过程中的临床意义,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 简称ADME系统,Drug transporter,Absorption Distribution Metabolism Excretion,一、吸收（absorption）,指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。 吸收速度： 首关消除（first-pass elim

15、ination）,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。,影响吸收的因素：,理化因素 分子量、脂溶性、解离度、药物pH。 胃肠血流量 溶解度及溶解速率,P-gP诱导的药物相互作用,通过对P-gP诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及生物利用度减少，血药浓度降低，从而使治疗效果减弱。 研究表明,地高辛（1mg po）,地高辛（1mg po）+利福平,Cmax:5.4g/L;AUC:55 gh/L,环孢素+利福平,环孢素,Cmax:2.6g/L;AUC:38 gh/L,Cl:0.3l/hKg; F%:27%,Cl:0.42l/h

16、Kg; F%:10%,P-gP的诱导剂主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等,P-gP抑制的药物相互作用,P-gP抑制剂有奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、罗红霉素、伊曲康唑 第一代Pgp抑制剂维拉帕米简介：钙拮抗剂维拉帕米（VRP）是最早用于逆转MDR的药物，但由于严重的心血管系统毒性而限制了其临床应用。研究表明，钙拮抗剂的钙拮抗活性与其MDR逆转作用无关, 而与心血管系统毒性有关，因此研制其低钙活性衍生物可能会克服这一缺点。为了寻找毒性小的MDR逆转剂，对VRP进行了10个部位的结构改造，在众多的衍生物中，右旋维拉帕米（D-VRP）及去甲维拉帕米（nor-VRP）的钙通道阻滞作用很

17、小（D-VRP之钙通道阻滞作用仅为VRP的1/10），同时又具较低的细胞毒性和较强的MDR逆转能力，最有希望用于临床，据初步临床实验，D-VRP取得了一定疗效。,二、分布（distribution）,分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。 影响因素： 理化性质（药物的酸碱度及体液的pH） 与血浆蛋白结合 机体的各种屏障 血脑屏障（blood-brain-barrier） 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye-barrier ） 亲和力,与血浆蛋白的结合,清蛋白、 1酸性糖蛋白等。,游离型 （free drug）

18、,结合型 （bound drug）,发挥药理作用 跨膜转运 代谢排泄,暂时的贮库,药物转运体与药物分布,一、增加摄取性转运体的功能 如PEPT1、OATP、氨基酸转运体等 二、抑制外排性转运体的功能 血脑屏障（blood-brain-barrier） P-gp对机体的各种屏障 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye-barrier ） 三、DDI（drug-drug interation） 如洛哌丁胺与P-gp抑制剂奎尼丁合用,三、代谢（生物转化）,(一)药物的代谢作用 代谢是指药物在体内发生的化学变化 (二)药物代谢的步骤 相反应 氧化、还原、水解 相反

19、应 结合,（三）转归,1.失活（inactivation） 2.活化（activation） 3.仍保持活性，强度改变,代 谢,I相,II相,排泄,（四）细胞色素P450单氧化酶系,专一性酶 AChE COMT MAO 非专一性酶 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochrome P-450,CYP） 家族 亚家族 酶个体 CYP2 CYP2C CYP2C19 在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C

20、19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,（五）药物代谢酶的特点：,1.专一性低 2.个体差异较大 3. 可被某些药物诱导或抑制,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导剂(enzyme inducer) 能够增强酶活性的药物 酶抑制剂(enzyme inhibiter) 能够减弱酶活性的药物 自身诱导作用,四、排泄（excretion）,排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 1肾脏排泄 三种方式： 肾小球滤过(glomerular filt-ration) 肾小管主动分泌(active tubule secretion) 竞争性抑制

21、肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorp-tion),肾脏结构,肾小球滤过,肾小管重吸收,肾小管分泌,肾小球滤过,有效滤过压 =毛细血管压（囊内压 +血浆胶体渗透压）,物质（除血细胞，大分子蛋白质及与其结合的药物）： 毛细血管 鲍曼囊 肾小管 原尿,鲍曼囊：肾小囊,滤过膜：肾小球毛细血管的内皮细胞、基膜和肾小囊脏层上皮细胞组成。,内皮细胞允许血浆蛋白通过。 基底膜主要的滤过屏障，水和部分溶质可通过。 肾小囊上皮细胞足突间有裂隙膜，膜上有微孔，是滤过最后屏障。,1.机械屏障：由滤过膜的三层组织各种孔，裂隙构成。 2.静电屏障：由各层含有带负电荷的糖蛋白构成。,肾小球滤过率(GFR，glomeruar filtration rate)是指单位时间内两肾生成滤液（原尿）的量，正常成人为125ml/min左右。是衡量肾功能的指标。,影响肾小球