新版GMP解读第八章

1、第八章 文件管理条款内容条款解读第一节原则第150条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件l 新增条款l 强调GMP文件的重要性和文件系统组成。l 文件的重要性：文件是质量管理系统的基本要素。A. 规定，指导生产活动的依据B. 记录，证实生产质量管理的证据C. 评价质量管理效能的根据D. 推动质量改进的原因，制定预防和纠正措施E. 员工工作培训的教材F. 文件是一切生产质量活动的准则l 文件的种类：质量标准，生产处方和工艺规程，操作规程以及记录等文件(一) 英国系统 大体上可分为四层：一阶文件：质量手册；二阶文件：程序文件；三

2、 阶文件：作业指导书；四阶文件：质量记录(二) 德国系统 一阶文件：质量手册；二阶文件：程序手册；三阶文件：各种作业指导书，包括质量记录或表格l第八章 文件管理 条款内容条款解读第一节原则第151条企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。l 完善条款l 根据98版规范第六十四条的原则，明确增加质量管理部门对GMP相关文件进行审核的管理要求。1. 文件管理文件化的要求：企业应建立文件管理的操作规程2. 文件审核部门：与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核l第152条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致

3、，并有助于追溯每批产品的历史情况。l 新增条款l 强调GMP相关技术文件的内容与产品注册资料一致性的要求，并提出可进行产品质量信息可追溯的要求。n 文件的法规符合性：与药品生产许可；药品注册；药品相关法律，法规，规章及相关规范性文件等要求一致n 文件的作用：有助于追溯每批产品的历史情况是文件的作用之一l第八章 文件管理 条款内容条款解读第一节原则第153条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。l 完善条款l 根据98版规范第六十四条的原则，进一步明确补充文件受控发放与撤销，销毁的记录要求。l 文件整个生命周期

4、的管理要求：n 文件的起草，制定修订，审核，批准，替换或撤销，复制，发放，保管和销毁等应按操作规程管理。n 文件分发，撤销，复制，销毁等都应有记录第154条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。l 完善条款l 根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确专门规定文件的起草，修订，审核与批准的管理要求。1. 责任到人：文件的起草，修订，审核均由相关部门的适当的人员负责，质量负责人，生产负责人等负责文件的批准2. 可以追溯：文件的起草，修订，审核，批准审后，应签名并注明日期l第八章 文件管理条款内容条款解读第一节原则第155条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。

5、文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可l 完善条款l 根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确文件版本号的要求。1. 文件格式：文件应标明题目，各类，目的以及文件编号和版本号2. 文字要求：文字应确切，清晰，易懂，不能模棱两可。l第156条文件应当分类存放、条理分明，便于查阅l 完善条款l 根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确了文件的分类存放要求。l第157条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。l 新增条款l 提出文件复制质量控制的专门要求。l第158条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，

6、已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。l 完善条款l 根据98版规范第六十四条的原则，进一步明确了文件定期审核和防止误用的要求。第八章 文件管理条款内容条款解读第一节原则第159条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。l 完善条款l 根据98版规范第六十八条的原则，进一步明确了记录填写的规范要求。l第160条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。l 新增条

7、款l 强调客观电子记录的使用l 提出电子打印记录的管理要求1. 提倡电子自动打印记录，图谱和曲线图等，增强其准确性，及时性2. 电子自动打印记录，图谱和曲线图的管理要求：（1）标明产品或样品的名称，批号和记录设备的信息（2）操作人应签注姓名和日期l第八章 文件管理条款内容条款解读第一节原则第161条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。l 完善条款l 根据98版规范第六十八条的原则，进一步明确了记录更改的规范要求。l 基本要求：记录应

8、保持清洁，不得撕毁和任意涂改l 记录更改的规定：为保持记录的真实性，记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辩，必要时，应说明更改的理由l 记录重新誊写的规定：为保持记录的真实性，记录如需重新誊写，则原有记录不行销毁，应作为重新誊写记录的附件保存。第162条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。l 完善条款l 根据98版规范第六十八条原则，进一步明确批生产记录的范围l

9、 强调质量管理部门对批记录文件的管理责任l 另外对确认和验证，稳定性考察记录提出长期保存的要求第八章 文件管理条款内容条款解读第一节原则第163条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。l 新增条款l 强调对电子记录的管理l 明确电子记录

10、的录入与核对的控制l 明确电子记录更改与更改途径的追溯性控制l 明确电子的备份保存方式的管理要求l 对电子记录的基本要求：1) 记录数据方式可靠2) 记录的准确性应经过核对3) 就有所用系统的操作规程l 电子数据处理系统的管理：1) 只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录2) 应使用密码或其他方式来控制系统的登录3) 关键数据输入后，应由他人独立复核。用电子方法保存批记录的要求：应采用磁带，缩微胶卷，纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅第八章 文件管理条款内容条款解读第二节质量标准第164条物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，

11、中间产品或待包装产品也应当有质量标准l 新增条款l 提出物料和成品质量标准的管理要求l 关于中间产品或待包装产品质量标准制定：1) 必要性：过程控制是GMP的精髓，生产过程需要控制的中间产品或待包装产品质量，因此必须制定相应的质量标准2) 标准类别：中间产品或待包装产品质量标准为企业内控标准3) 制定的原则：影响质量的关键要素，不低于法定标准；依据产品质量年度回顾分析的统计数据；生产工艺控制的要求以及实际生产的水平制定。确保成品在有效期内符合法定标准第八章 文件管理条款内容条款解读第二节质量标准第165条物料的质量标准一般应当包括：（一）物料的基本信息：1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物

12、料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样或样稿。（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；（三）定性和定量的限度要求；（四）贮存条件和注意事项；（五）有效期或复验期。l 新增条款l 提出物料质量标准的编写内容的管理要求：1. 标准类别：物料的质量标准指企业的内控标准2. 标准的制定：物料质量标准指标不得低于（大都高于）法定标准的要求。主要是增加检验项目或提高限度标准。3. 物料名称：企业统一指定的物料名称通常应与法定名称保持一致4. 标准得内容：以上9项内容未包括法定标准中的内容也应列入质量标准5. 物料的基本信息：通用名称，规格，包装形式等6. 经批准的供应商：这

13、里的供应商指生产商，如经销商负责供货，还应注明经销商。中药材，中药饮片应注明产地，并注明自行收购，GAP基地生产或经销商供应。经批准的供应商包括经企业批准，原料药还应经药监注册部门批准7. 检验方法：可以是法定的方法，也可以是经验证的其它检验方法。如仲裁必须用法定的检验方法。第八章 文件管理条款内容条款解读第二节质量标准第166条外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。l 新增条款l 对于有外购或外销的中间产品或待包装产品需制定质量标准l 当中间产品的质量状态不在改变时，中间产品的检验结果可用于

14、成品质量评价。-如片剂的中间检查项目-如无菌制剂的无菌检测项目在灌装（灭菌后）取样l 外购或外销的中间产品和待包装产品的基本要求：应有批准文号，有质量标准。 如广东 两个制剂中间体文号：奥美拉唑微丸（国药准字H20057363）l 委托加工的中间产品和待包装产品必须有质量标准；l 中间产品的检验结果用于成品质量评价的前提条件：1) 当中间产品的质量指标至完成生产全过程，不会再发生变化时2) 而且中间产品的质量指标与成品质量标准相对应，中间产品质量指标的检验结果可用于成品质量评价第八章 文件管理条款内容条款解读第二节质量标准第167条成品的质量标准应当包括：（一）产品名称以及产品代码；（二）对应

15、的产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装形式；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量的限度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）有效期。l 新增条款l 提出成品的质量标准编制内容l第八章 文件管理条款内容条款解读第三节工艺规程第168条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。l 新增条款l 强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录l 生产工艺规程的唯一性：每种药品的每个生产批量均应有经企业指认的工艺规程。l 包装工艺规程的唯一性：不同药品规格的每种包装类

16、型和包装规格均应有各自的包装操作要求1) 药品规格：制剂的规格指每支，每片或其他每一单位制剂中含有主药的重量，含量或装量。原料药的规格一般指含量。2) 包装类型：指使用何种直接接触药品的包装材料或容器3) 包装规格：包装规格是指基本包装单元的规格。药品的基本包装单元，是药品生产企业生产供上市的药品最小包装，如：每瓶X片，每瓶X毫升，每盒X支，对于按含量或浓度标示其规格的液体，半固体制剂或颗粒剂，其装量按包装规格填写。配用注射器，输液器或者专用溶媒的，也应在此处填写第169条工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。l 完善条款l 在98版规范第六十六条基础上，进一

17、步明确对工艺规程的文件变更控制要求。l 工艺规程的稳定性：工艺规程不得任意更改l 更改工艺规程控制：应按相关的变更控制操作规程修订，审核，批准.第八章 文件管理条款内容条款解读第三节工艺规程第170条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：（一）生产处方：1.产品名称和产品代码； 2.产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗

18、、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。（三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；4.

19、需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。l 完善条款l 细化原因工艺规程的编制内容：如明确关键设备的定义，制剂生产的接触产品的设备，详细生产步骤和工艺参数与工艺验证步骤一致l 基于岗位操作法的内容与工艺规程相关内容一致，故，规范修订时，将岗位操作法并入工艺规程内容中。l 生产处方1. 批量：这里指投料量。即生产一定数量的成品所需的原辅料，包装材料的量2

20、. 批生产处方：完整列出批产品生产处方，所用原辅料清单（包括生产过程中使用）的准确用量等信息。 批生产处方应源于产品基准处方，其有合理的比例关系，如批量生产处方中的用量比例与基准处方有差异，企业应说明理由3. 如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法：1) 2010版药典二部凡例指出:制剂的含量限度范围，是根据主药含量的多少，测定方法的误差，生产过程不可避免的偏差和储存期间要能产生的降解的可接受程度而制定的，生产中原料按标示量的100%投料2) 如已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量（建议按标示量的上限投料），以保证有效期内能保持含量符合规定3) 通常情况下辅料不

21、必进行折干折纯4) 原料折纯折干，说明计算方法，列出计算公式4. 批量是指投料量，每一个批量都应有相应的工艺规程l 包装操作要求：注：以最终包装容器中产品的数量，重量或体积表示的包装形式：如10粒/板；10克/袋；3ml/瓶。上述包装形式实质上是内包装规格。l 包装形式应包括：1. 直接接触药品的包装材料及容器2. 包装规格包括最小包装规格及最小外包装规格（一般情况下）例：双铝水泡眼包装 10粒/板，2板/盒第八章 文件管理条款内容条款解读第四节批生产记录第171条每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。l 新增条款l 提出批生产记录控制的要求l第172

22、条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。l 新增条款l 强调批生产记录与工艺规程的一致性l 明确批生产记录设计的原则l 明确批生产记录的格式要求第173条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。l 新增条款l 提出空白批记录的复制与分发控制要求。l第174条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。l 完善条款l

23、提出生产批记录的填写要求l 在生产过程中，进行每项操作时应及时记录。l 操作结束后，应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。注：确认：是进一步明确和认可。这里是指操作人员对自己的操作进行自查，并认可。第八章 文件管理条款内容条款解读第四节批生产记录第175条批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及

24、所用主要生产设备的编号；（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。l 完善条款l 在98版规范第七十二条基础上根据对生产质量追溯性管理要求，批生产记录需记录内容增加：如物料的信息，生产关键操作，工艺参数及控制范围，设备编号，偏差处理等记录内容l 批生产记录的内容还应包括：1. 生产基准技术文件的准备与发布：a) 批生产指令（包括批量的生产处方）b) 空白批生产记录c) 与生产品种相适应的生产工艺规程和标准操作规程2. 生产前的准备除清场（包括清洁

25、）确认，核对物料和中间产品外，还应包括：a) 确认生产场所：如操作间的位置和编号，洁净度级别必要的温湿度要求，压差等；b) 确认设备：型号和编号以及关键设备的准备（如清洗，组装，校准，灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号等c) 确认生产人员：均持有“上岗证”，已经过培训，且符合个人卫生管理规程的规定d) 确认计量器具：称量范围与物料称量相符，计量器具完好，“计量合格证”应在校验有效期内，并进行校正3. 生产后的清场（包括清洁）的记录等内容第八章 文件管理条款内容条款解读第五节批包装记录 第176条每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况

26、。l 新增条款l 提出批包装生产过程质量追溯控制的要求l 批包装记录的基本要求：每批产品或每批中部分产品的包装，都就有批包装记录l 批包装记录的作用：以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况第177条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。l 新增条款l 根据包装生产过程控制的需要，批包装记录页表头上增加包装产品的基础信息的内容，用于生产操作人员对记录文件的识别，防止人为差错的发生。l第178条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审

27、核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。l 新增条款l 根据包装生产的特点，如有企业设置批包装批号时，明确对批包装批号编制的控制要求l 强调对包装批包装记录的控制要求l 对于同一种待包装产品用于销往不同地区（国家），所对应的成品批号可以不同，其生产日期，有效期应相同。 因此，批包装记录应有待包装产品的批号，数量以及成品的批号和计划数量。l 对于多数企业待包装产品的批号和成品的批号应是一致的l 原版空白的批包装记录的管理：原版空的的批包装记录的审核，批准，复制和发放的要求与173条原版空白批生产记录相同第八章 文件管理条款内容条款解读第五节批包装记录 第179条在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。l 新增条款l 提出包装操作记录的填写管理要求第180条批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）