城市会幻灯新2－非典型抗精神病药与糖代谢异常 思瑞康 喹硫平

1、非典型抗精神病药与糖代谢异常,内容,糖尿病概述 精神分裂症及抗精神病药物与糖代谢的关系 非典型抗精神病药对精神分裂症患者血糖的影响,糖尿病的基本概念,糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷及（或）其生物学作用障引起的以高血糖为特征的代谢性疾病 共同特征是慢性高血糖 病因及发病机制未明，通常认为与遗传、自身免疫和环境因素有关，表现为胰岛素分泌不足、受体缺陷等,糖尿病的诊断标准,空腹血糖 7.0mmol/l,糖尿病,随机血糖 11.1mmol/l,ogtt2小时血糖 11.1mmol/l,典型的糖尿病症状,adparted from dibates care 2005 28(suppl1):s37-s42

2、,1型糖尿病,妊娠期糖尿病,2型糖尿病,其它类型,糖尿病,糖尿病分型,细胞破坏， 胰岛素绝对缺乏,胰岛素抵抗及/或分泌缺陷 多见于成人 大多数患者超重或肥胖,adparted from dibates care 2005 28(suppl1):s37-s42,微血管病变,肾病 （蛋白尿）,视网膜病 （失明）,大血管病变,缺血性心脏病（心梗）,脑动脉硬化 （中风）,神经病变（手脚麻木）,末梢血管病变（足坏疽）,糖尿病诱发的严重并发症,在精神分裂症治疗中，为什么需要关注糖代谢异常问题,精神分裂症和糖代谢异常 抗精神病药物和糖代谢异常 抗精神病药物导致糖代谢异常的原因 不同抗精神病药物对糖代谢的影响

3、,精神分裂症与糖代谢异常,*braceland fj, et al. 1945,在抗精神病药物尚未出现的年代，就有分裂症患者葡萄糖调节异常的报道* 近期研究也表明，血糖调节异常及糖尿病在分裂症患者当中较正常人更为常见 美国成年人2型糖尿病的患病率为3%，而精神分裂症患者为前者的2-3倍 意大利一般人群的患病率: 3.2%,慢性精神分裂症的糖尿病患病率: 15.8% (一项对95例慢性精神分裂症患者进行回顾性调查),中国糖尿病患病率 1994年19省市24万人口调查：2.5% 上海精神卫生中心对精神分裂症患者伴有糖尿病的患病率报告:糖尿病患病率平均为15.1%,精神分裂症与糖代谢异常,精神分裂症

4、的糖尿病患病率是正常人的56倍,江琴普。,上海精神医学,2001,13(4):192195.,精神分裂症与血糖调节功能异常,newcomer et al. schizophrenia bulletin. 1999.,*,基线,15 分钟,45 分钟,75 分钟,精分正常,精分 正常,*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,基线,15 分钟,45 分钟,75 分钟,平均血浆葡萄糖 (mg/dl se),平均血浆胰岛素 (u/ml se),两图为精神分裂症患者(n = 10)和正常对照组 (n = 10)口服葡萄糖50克前后的平均血糖水平与血浆胰岛素水平,抗精神病药物

5、与糖代谢异常,1.kasanin j. et al. arch neurol and psychiatry 1926;16:414-4192. 2.thonnard-neumann e. am j psychiatry. 1968 jan; 124(7):978-82,尽管在抗精神病药物尚未出现的年代，提到精神分裂症与糖尿病可能有联系1。但抗精神病药物在血糖调节异常的作用仍十分显著 与抗精神病药物有关的葡萄糖调节功能异常包括 诱发新的糖尿病 氯丙嗪使糖尿病的发病率由4.2%上升到17.2%2 原有的糖尿病加重，导致糖尿病酮症酸中毒,1.蔡尚颖等人, 台湾精神医学会2000年度年会暨学术研讨会论

6、文摘要集 2.mukhergee et al. compr psychiatry 1996;37:6873 3.wirshing et al. biol psychiatry 1998;44:77883,糖尿病(血糖异常),精神分裂症患者 患糖尿病风险增高,体重增加 胰岛素抵抗,奥氮平 氯氮平,h1 拮抗作用 5-ht2c 拮抗作用 3,5,6,4.lean et al. diabet med 1990;7:22873 5.mansand ps. ann pharmacother 2000;34:200-7 6.wirshing da et al. j clin psychiatry 1998

7、;59:358-63,5-ht1a 拮抗作用: 降低胰脏 细胞作用 i胰岛素分泌减少,年龄,个体体质, 饮食习惯,人格特质, 精神状态,1,3,2,3,4,3,新型抗精神病药物致体重增加与糖代谢异常,国内对氯氮平与糖代谢异常的基础研究,1王高华,周媛 等.中华精神科杂志 2004年11月第37卷第4期 2王高华，刘浩等.中华精神科杂志 2006年11月第39卷第4期,氯氮平抑制基础胰岛素分泌，去甲基氯氮平抑制糖刺激后胰岛素分泌1 氯氮平及其代谢产物去甲基氯氮平通过降低胞内钙离子浓度抑制胰岛素分泌，证实氯氮平对胰腺的直接作用2 氯氮平引起的血糖代谢障碍的机制与胰岛素分泌缺陷有关；对于氯氮平诱发的

8、血糖代谢异常患者，应早期、短程应用胰岛素治疗1,2,不同抗精神病药物对糖代谢的影响,stage研究 (schizophrenia trial evaluating atypical glucose effects) 一项为期24周、国际多中心、开放性、可变剂量、随机平行对照iv期研究比较思瑞康、奥氮平和利培酮对精神分裂症患者糖代谢的影响,brecher.acnp 2006,背景,非典型抗精神病药被认为是精神分裂症和其他精神病性障碍的一线治疗药物 一直存在争论认为这类药物可能会导致患者的代谢异常 目前使用非典型抗精神病药治疗后患者高血糖、糖尿病，以及体重增加的患病率和严重程度情况尚有争议 临床研

9、究由于缺乏对照而容易混淆结果的解释，如 种族差异 治疗时间不同 合并体重增加 先前存在2型糖尿病 其他风险因素 至今尚没有头对头临床研究用于了解非典型抗精神病药对糖代谢影响的差异,brecher.acnp 2006,研究设计,510名符合dsm-iv标准的精神分裂症患者，患者随机分成3组: 思瑞康、奥氮平、利培酮 治疗持续时间: 24周 5天的剂量滴定时间 23周可变剂量治疗: 思瑞康 (400-800 mg/天; 奥氮平 (10-20 mg/天); 利培酮 (4-8 mg/天) 关键指标：随机、第12周、第24周时的口服葡萄糖耐量试验（ogtt） 测定前患者必须住院以保证测定前8-14小时空

10、腹 研究中实验室指标保持盲法,brecher.acnp 2006,治疗24周后，空腹血糖相对基线的改变,第24周时最小平方均分的改变(mmoi/l),brecher.acnp 2006,3组间空腹血糖的改变，没有显著差异,24周时各药物平均剂量：思瑞康607 mg/天；奥氮平15.2 mg/天；利培酮5.2 mg/天,思瑞康对餐后2小时血糖影响最小治疗24周后，餐后2小时血糖相对基线的改变,第24周时最小平方均分的改变 (mmoi/l),brecher.acnp 2006,思瑞康组和奥氮平组比较，有显著统计学意义； 思瑞康组和利培酮组比较，有显著统计学意义；,ogtt后血浆葡萄糖随时间的变化,

11、平均血浆葡萄糖 (mmoi/l),奥氮平,分钟,分钟,分钟,思瑞康,利培酮,brecher.acnp 2006,*,*,与基线相比，思瑞康组的改变没有统计学差异 与基线相比，奥氮平组和利培酮组有统计学差异,思瑞康(n=111),奥氮平(n=144),利培酮(n=130),第24周最小平方平均改变 (mmol/l x h),与基线相比，思瑞康组的改变没有统计学差异 与基线相比，奥氮平组和利培酮组有统计学差异 *与奥氮平相比，p=0.048,ogtt后血浆葡萄糖auc 0-2 h从随机开始的改变,*,brecher.acnp 2006,治疗24周后， homa胰岛素抵抗指数相对基线的改变,第24周

12、的相对改变 (%),brecher.acnp 2006,homa空腹血浆胰岛素 (iu/ml) x 空腹血浆葡萄糖 (mmol/l) / 22.5,胰岛素抵抗指数：思瑞康和奥氮平组的增加没有统计学意义；利培酮组有显著的增加,结论,24周治疗后3个治疗组糖负荷后的糖代谢效应存在差异 思瑞康对血浆葡萄糖auc 0-2 h的平均改变影响最小 思瑞康对胰岛素抵抗指数的改变影响最小 第24周餐后2h血糖水平存在差异 思瑞康组没有显著影响，而奥氮平组和利醅酮组均有明显升高,brecher.acnp 2006,非典型抗精神病药物与代谢,：增加危险性；无足够资料；d：矛盾结果 american diabete

13、s association diabetes care 2004;27:596-601,抗精神病药物与糖代谢异常小结,casey de. prevalence of diabetes during extended clozapine and olanzapine treatment. acnp 2000 koller ea, doraiswamy pm. pharmacotherapy. 2002;22:841-852.,某些抗精神病药物对血糖调节异常的影响非常显著 新型抗精神病药物中氯氮平、奥氮平导致糖尿病的风险最高,英国国家临床研究中心“精神分裂症临床应用指南”建议,对那些有糖尿病风险的患者不考虑奥氮平治疗 对高bmi、有糖耐量异常的个人和家族史的个体应慎用，并密切监控血糖 临床医师应当对糖尿病或有糖尿病风险并接受奥氮平治疗的患者应进行血糖监测 对接受奥氮平、氯