医学遗传学第十章群体遗传与进化

1、1,群体遗传学与生物进化,群体遗传学:研究群体的遗传结构及其变化规律的遗传学分支学科。 以群体为基本研究单位-基因库问题； 以基因频率和基因型频率描述群体遗传结构； 采用数学和统计方法进行研究； 研究群体遗传结构变化的规律、原因以及在生物进化与新物种形成中的作用。 生物进化则研究生物物种的起源、演变的根本原因、机制和历史过程。,2,第十一章 群体遗传与生物进化,第一节 群体的遗传平衡 第二节 改变遗传平衡的因素 第三节 生命的起源与生物进化论 第四节 物种的形成 本章要点,3,第一节 群体的遗传平衡,一、基本概念 群体(population)与居群(local population); 基因型

2、频率(genotype frequency); 基因频率(gene frequency). 二、基因型频率与基因频率的意义 三、遗传平衡定律,4,群体(population)与居群(local population),群体 : (生态学)群体某一空间内生物个体的总和。包括全部物种的生物个体。 (遗传学、进化论)群体、种群、孟德尔群体有相互交配关系、能自由进行基因交流的同种生物个体的总和。一个群体内全部个体共有的全部基因称为基因库(gene pool)。 地区群体/居群: 最大的孟德尔群体就是整个物种(不存在生殖隔离)。 地理隔离会造成基因交流障碍，所以群体遗传学研究生活在同一区域内，能够相互交

3、配的同种生物群体。,5,基因型频率,一个群体内某种特定基因型所占的比例。 在一个个体数为N的二倍体生物群体(居群)中，一对等位基因(A, a)的三种基因型的频率如下表所示：,6,基因频率,一个群体内某特定基因座(locus)上某种等位基因占该座位等位基因总数的比例，也称为等位基因频率。 在一个个体数为N的二倍体生物群体中，一对等位基因(A, a)的共有2N个基因座位，两种基因的频率如下表所示：,7,二、基因型频率与基因频率的意义,基因型频率与基因频率都是用来描述群体遗传结构(性质)的重要参数。从群体水平看：生物群体进化就表现为基因频率的变化，也就是群体配子类型和比例变化(对一个基因座位而言)，

4、所以基因频率是群体性质的决定因素。 对任何一个群体样本，可检测各种基因型个体数、各种等位基因数(不同配子数)，因此可以估计群体的基因型频率与基因频率。 一个已知基因型频率的群体中，配子种类与比例(基因频率)也就可以确定；已知基因频率却不一定能够估计其基因型频率。,8,三、遗传平衡定律,遗传平衡定律的提出与内容 Hardy(英国数学家)与Weinberg(德国医生)(1908)分别推导出随机交配群体的基因频率、基因型频率变化规律遗传平衡定律(哈德-温伯格定律或Hardy -Weinberg定律)： 在一个完全随机交配的大群体内，如果没有其他因素干扰时，群体的基因频率与基因型频率在生物世代之间将保

5、持不变。,9,遗传平衡定律的要点,在随机交配的大群体中，如果没有其他因素干扰，群体将是一个平衡群体； 群体处于平衡状态时：各代基因频率保持不变，且基因频率与基因型频率间关系为： D=p2，H=2pq，R=q2 非平衡大群体(Dp2，H2pq，Rq2)只要经过一代随机交配，就可达到群体平衡。 在平衡状态下， 子代基因型频率可由亲代基因频率按下列二项式展开式计算： p(A)+q(a)2 = p2AA+2pqAa+q2aa,10,随机交配导致群体平衡,设群体中等位基因频率为P(A)=p和P(a)=q，则有： 群体产生两类配子，随机交配得到子代群体中有三种基因型，且频率为：AA: D=p2；Aa: H

6、=2pq；aa: R=q2. 子代群体配子类型与比例(基因频率)仍然为P(A)=p和P(a)=q；所以随机交配情况下基因频率与基因型频率均不发生变化。,11,遗传平衡定律的意义,群体遗传研究群体基因频率和基因型频率变化规律，揭示生物进化历程；遗传平衡定律是群体遗传的基础。 自然群体一般接近于随机交配，且都是很大的群体，所以遗传平衡定律基本适用于分析、描述自然群体的基因频率和基因型频率变化规律。 根据遗传平衡定律，平衡群体的基因频率和基因型频率是保持不变的，也就是说平衡群体的遗传结构是稳定不变的。 群体的遗传平衡是有条件的，研究影响遗传平衡的因素及规律也就是研究群体结构改变(进化)的规律。,12

7、,群体遗传平衡的条件,在谈到遗传平衡定律时提到的和隐含的主要条件有： 随机交配； 大群体； 无突变； 无选择； 无其它基因掺入形式(最主要的迁移)； 对一个基因座位而言。 群体遗传学正是研究当上述条件不满足时群体遗传结构的变化及其对生物进化的作用。,13,第二节 改变基因平衡的因素,当前述遗传平衡条件得不到满足时，均会导致群体遗传结构改变，并从而导致生物群体演变与进化。 在这些因素中，突变和选择是主要的，遗传漂变和迁移也有一定的作用。,14,一、突变,1. 突变对群体遗传组成的作用： 为自然选择提供原始材料； 突变能够直接导致群体基因频率改变。 2. 突变压： 突变压(mutation pre

8、ssure)：因基因突变而产生的基因频率变化趋势。,15,正反突变压,正反突变压： 在没有其他因素影响时：设某一世代中，一对等位基因A, a的频率分别为 P(A)=p, P(a)=q； 正反突变率分别为u, v，则： u A=a v 在某一世代中： Aa的频率为pu(正突变压)； aA的频率为qv(反突变压)。,16,突变压对基因频率的作用,经过一个世代，基因频率的改变为：p=pu-qv; 即子代群体：P(A)=p-p; P(a)=q+p. 当群体达到平衡时，基因频率保持不变，即：p=pu-qv=0(正反突变压相等)。 因此在平衡状态下：,17,突变压对基因频率的作用,结论： 在没有其他因素干

9、扰时，平衡群体的基因频率由正反突变频率大小决定。 给定一对等位基因的正反突变频率，就可以计算平衡状态的基因频率。 例：u=110-6, v=510-7 p=33%, q=67%;u=v=110-6 p=q=50% 由于大多数基因突变频率很低(10-410-7)，因此突变压对基因频率的改变要经过很多世代。时间的长短则与世代周期长短密切相关。,18,二、选择,选择压及其作用： 选择压：由于选择作用产生的基因频率改变趋势。 选择对基因频率改变有非常重要的作用。自然选择的依据是不同基因(型)在特定条件下生活力与繁殖力差异。 选择效果： 当等位基因频率接近0.5时，选择压最大，而当其大于或小于0.5时选

10、择压将明显下降； 选择对显性不利基因的淘汰速度明显大于隐性不利基因，尤其是当隐性基因的频率很低时，选择效果将明显下降。 选择的不同情况： 交配方式与隐性基因的选择； 质量性状基因与数量性状基因的选择； 自然选择与人工选择。,19,20,21,三、遗传漂变(又称遗传漂移),大群体随机交配能达到群体遗传平衡，小群体相当于大群体的一个样本，样本容量越小，样本与总体间产生偏差的可能性也越大，从而造成样本(小群体)与总体(大群体)基因频率差异，称为遗传漂变(genetic drift)。 遗传漂变：由于样本机误造成基因频率的随机波动，漂变在所有群体中都会出现，在小群体中更为明显。 遗传漂变没有确定方向，

11、世代群体间基因频率变化是随机的，因此又称为随机遗传漂变(random genetic drift)。 遗传漂变可以解释中性突变(无适应能力差异的突变)频率在不同世代群体间的变化。,22,遗传漂变(又称遗传漂移),23,遗传漂变原因 取样误差 建立者效应（founder effect） 瓶颈效应（bottleneck dffect）瓶颈效应也可以看成是建立者效应的一种类型，因为仅几个个体的减少结果就会影响群体。 小的交配单位丢失了基因流（gene flow） 德国浸礼会的教派叫做Dunkers, 在1719年到1729年之间，有50个Dunker家庭从德国迁到美国定居，从此Dunkers保持了一

12、个隔离的小群体，不能和教派之外的人群通婚，而他们本身的人数又是相当少。 遗传漂变的效应 导致基因频率逐代改变，从而使逐代频率随机波动和漂变。 减少群体中的遗传变异。 导致等位基因的固定和丢失,24,四、迁移,迁移指一个居群的个体进入另一个居群。如果迁入个体中基因频率与原群体不同，将改变群体基因频率。 在没有其他因素影响下： 设一群体的基因频率为p0, q0。若从另一群体(基因频率为pm, qm)迁入若干个体，占新群体比例(迁入率)为m，则： 迁入后新群体的基因频率为： p1=(1-m)p0+mpm; q1=(1-m)q0+mqm. 基因频率的改变为： p=p1-p0=(1-m)p0+mpm-p

13、0=m(pm-p0); q=q1-q0=(1-m)q0+mqm-q0=m(qm-q0).,25,26,*五、选型交配与近亲交配,随机交配是群体遗传平衡的一个重要前提条件，带不同基因的配子随机结合，在无选择时各种基因在世代间同等程度传递。 非随机交配也会直接导致或间接加速群体基因与基因型频率改变。 非随机交配的主要形式有： 选型交配； 近亲交配。,27,选型交配,指有性生殖过程中倾向于在特定基因型之间交配。 由于不同基因型产生后代的能力不同，因此导致群体中不同的等位基因传递给后代的能力不同，从而改变群体内基因频率。 自然界中某些选型交配的实质就是一种选择作用，表现为生殖竞争能力的选择。 选型交配

14、可分为： 选同交配 选异交配,28,近亲交配,植物近亲交配导致群体内纯合个体增加、杂合体减少： 在选择作用下，基因的选择进度均可大大提高，尤其是隐性不利基因；可见近亲交配是通过加速选择对基因频率的改变而起作用； 因此近亲交配也主要是对有选择(适应性)差异的基因才起作用。,29,*六、遗传重组,遗传平衡定律的另一个隐含条件是以二倍体生物、一对等位基因为模式。 生物性状往往是多对基因的综合表现，自然选择则是对生物个体性状综合表现进行选择。 虽然基因重组并不直接导致群体基因频率改变，但产生丰富的遗传和表型差异为自然选择提供了基础。 基因重组的重要性还在于：重组使不同生物个体中的优良变异组合到一起，极

15、大提高生物选择、进化进度，使不同基因可以实现同步进化，而不是单个、依次的进化。,30,第三节 生命的起源与生物进化论,一、生命的起源 二、生物进化与环境 三、生物进化论的产生与发展 四、近现代遗传学与生物进化 五、进化综合理论 六、分子水平的进化,31,一、生命的起源,地球生命的起源是一个长达数十亿年的历史，经历了以下历程： 有机物质与非细胞生命形式形成； 非细胞生物细胞生物； 原核细胞真核细胞、单细胞生物多细胞生物； 水生生物陆生生物； 高等生物的形成与动植物分化。 生命现象有四个最基本的特征： 生长、生殖、新陈代谢与适应性。,32,二、生物进化与环境,生命形成与生物进化过程同时也是地球环境

16、发展变化的进程，是生物与环境相互影响、相互作用的过程。 一方面环境中水源、光照、空气等条件变化决定生物发展的方向； 另一方面生物的存在和活动也对地球环境如大气层的形成等有不可忽视的影响。,33,三、生物进化论的产生与发展,(一)、基督教神学思想 与物种神创论 (二)、早期进化思想 (三)、拉马克的进化论 (四)、达尔文的进化论 (五)、新拉马克主义与 新达尔文主义,34,(一)、基督教神学思想与物种神创论,在生物进化思想产生之前，基督教神学占绝对统治地位，认为世上万物都是神创造的。 物种神创论是神学思想的核心内容：认为生物及生物物种均由上帝创造，且生物物种不会改变。 以欧洲中世纪神学家和经院哲

17、学家托马斯阿奎那为代表。 基督教神学思想的影响是非常深刻的。,35,(二)、早期进化思想,在拉马克与达尔文的进化论提出之前，不少学者都认识到物种并非是一成不变的，而是发展变化的。例如： 法国生物学家布丰(G. Buffon, 1707-1788)认为物种是可变的，物种变化主要受气候(如温度)、食物数量和人类驯化影响。 德国胚胎学家沃尔弗(K. F. Wolff, 1733-1794)认为生物具有稳定性和变异性两种特性。因而既存在稳定的物种，又可能突然产生新的物种。 德国的植物学家科尔罗伊德(J. G. Koelreuter, 1733-1806)进行了系统地植物杂交试验研究。认为杂种同亲本反复

18、回交的方法可以“转化(transform)”物种。,36,(三)、拉马克的进化论,拉马克(J. B. Lamarck)最早提出“进化论”的概念(动物学的哲学, 1809)。拉马克认为： 生物是进化的，物种是可变的；生物进化机制是用进废退与获得性状遗传。 即：动植物生存条件的改变是生物变异产生的根本原因，环境引起的变异具有一定有利倾向。 外界环境条件对生物的影响有两种形式： 对植物和低等动物，环境影响是直接的。 对于具有发达神经系统的高等动物则是间接的。通过引起动物习性和行为改变，从而促使某些器官使用的加强或减弱，导致该器官的发展或退化。,37,(四)、达尔文的进化论,达尔文的进化论首见于他18

19、58年发表的文章，与之同期发表另一篇文章(A. R. Wallace)也提出了相似的观点。1859年达尔文出版了物种起源一书。 达尔文同意获得性状遗传观点，认为： 不定微小变异广泛存在，并且都是可遗传的； 变异导致生物个体间(特别是同种个体间)表型和适应性差异； 选择(人工与自然选择)保留符合人类要求、适应环境的类型(适者生存)； 长期选择和变异积累导致物种演化、新物种产生(因而生物进化与物种形成是渐变式的)。,38,达尔文学说的关键,生物变异： 生物变异经常、广泛存在的，与环境是否改变无关，变异的方向是不确定的。 选择理论： 对于自然群体，种内生存竞争所产生的自然选择是物种起源与生物进化的主

20、要动力；选择决定生物进化的方向，具有创造性作用。,39,(五)、新拉马克学派与新达尔文学派,19世纪末以拉马克和达尔文的理论为基础分别形成了新拉马克学派和新达尔文学派。两学派之间争论的中心问题是生物进化的动力问题。 新拉马克学派： 以英国哲学家、生物学家斯宾塞(H. Spencer)为代表； 拥护获得性状遗传学说，认为进化的动力是环境变化。 新达尔文学派： 以德国生物学家魏斯曼(A. Weismann)为代表； 认为选择是形成新类型的主导因素，否定获得性状遗传。,40,四、近现代遗传学与生物进化,(一)、狄弗里斯的突变论 (二)、约翰生的纯系学说 (三)、孟德尔遗传定律的重新发现 (四)、生物

21、进化研究的现代发展,41,(一)、狄弗里斯的突变论,狄弗里斯对普通月见草(Oenothera lamarckiana)进行研究时候发现：一些新类型是突然产生的，并且只要一代自交就达到遗传稳定。狄弗里斯据此提出了突变论。 突变论认为： 自然界新种的形成不是长期选择的结果，而是突然出现的； 这一观点与达尔文选择学说和拉马克学说均不相符，并且有明确的试验证据。,42,(二)、约翰生的纯系学说,纯系学说显示： 选择只能将混合群体中已有变异隔离开来，并没有表现出创造性作用；所以选择可能并不是生物进化的动力。 纯系内选择无效，由环境引起的变异是不可遗传，没有进化意义，所以拉马克的获得性状遗传也是没有根据的

22、。,43,(三)、孟德尔遗传定律的重新发现,二十世纪初，孟德尔遗传定律的被重新发现并在此基础上形成了基因论。 基因论不仅能解释自然选择学说与突变论、纯系学说的矛盾，也解决了个体水平进化的遗传变异机制难题。 变异分为：遗传变异和不可遗传变异； 遗传变异主要由染色体和基因变异以及遗传重组产生。染色体数目、结构均可变异，基因突变则是基因化学结构改变；自然界巨大突变较少，而微小不定变异占大多数；微小突变必须通过选择积累才能形成新种。 基因论将自然选择学说与遗传学统一起来，一般都将这一发展认为是新达尔文主义的继续。,44,(四)、生物进化研究的现代发展,如今最广为人知的生物进化论仅限于上述内容。 但是科

23、学研究者从没有停止探索，生物进化机制与历程研究的发展即使不再象它创立时那么突出、辉煌，却从来也没有停止发展。 探索的结果是发展、形成了生物进化的新理论，主要包括： 群体遗传水平的“进化综合理论”； 分子遗传水平的“中性学说”。,45,五、进化综合理论,(一)、进化综合理论的形成 费希尔(Fisher)、赖特(Wright)、霍尔丹(Haldane)、穆勒(Muller)、杜比宁(Dubinin)、杜布赞斯基(Dobzanky)等分别就不同因素建立数学模型，研究各种因素对群体遗传平衡的定量影响。 杜布赞斯基1937年出版了遗传学和物种起源，标志着进化综合理论创立，被称为现代达尔文主义。 1970

24、年杜布赞斯基出版了进化过程的遗传学一书，进一步完善和发展了群体遗传学。,46,(二)、进化综合理论的主要观点,群体是生物进化的基本单位，进化就是群体遗传结构(基因频率)的改变； 基因突变是偶然的、与环境无必然联系； 突变、基因重组、选择和隔离是生物进化和物种形成的基本环节； 自然选择是连接物种基因库和环境的纽带，自动地调节突变与环境的相互关系，把突变偶然性纳入进化必然性的轨道，产生适应与进化。 指出自然选择存在多种机制和模式，并从群体水平与分子水平进行了阐述。,47,六、分子水平的进化,(一)、从分子水平研究生物进化的优点 (二)、分子水平的进化信息研究 (三)、中性学说,48,(一)、从分子

25、水平研究生物进化的优点,传统的生物进化研究的主要依据是生物个体、细胞水平研究所提供的信息。 分子水平研究发现，在生物大分子中蕴藏了丰富的生物进化的遗传信息；从分子水平研究生物进行具有以下优点： 根据生物所具有的核酸和蛋白质结构上的差异程度，可以估测生物种类的进化时期和速度； 对于结构简单的微生物的进化，只能采用这种方法； 它可以比较亲缘关系极远类型之间的进化信息。,49,(二)、分子水平的进化信息研究,研究表明： 在不同物种中，相应核酸和蛋白质序列组成存在广泛差异，并且这些差异在长期生物进化过程中产生，具有相对稳定的遗传特性。 根据这类信息可以估测物种间的亲缘关系：物种间的核苷酸或氨基酸序列相

26、似程度越高，其亲缘关系越近，反之亲缘关系越远。 从分子水平研究获得的生物进化信息与地质研究估计数据十分接近。,50,蛋白质分子中的进化信息,分析比较不同物种同功蛋白组成，就可以估测它们之间的亲缘程度和进化速度。 蛋白质进化中研究得最多的是血红蛋白和细胞色素c的氨基酸序列差异。,51,核酸分子中的进化信息,核酸分子中信息首先包括：基因组DNA含量。 一般情况下，高等生物遗传信息比低等生物复杂，因此基因组内DNA含量较高；而低等生物的基因组DNA含量就相对较低。 但是基因组DNA含量与生物的进化并不存在必然的对应关系。尤其在真核生物中，基因组中往往存在大量高度重复且无功能的DNA区段自私DNA。因

27、此造成DNA含量与其进化水平的矛盾。,52,基因组DNA含量,53,54,核酸分子中的进化信息,核酸序列信息 同功蛋白基因、非蛋白表达基因序列两两比较或多重比较，可以推断序列间同源性，并进行差异性分析构建分子水平系统进化树(evolution tree); 在结构基因组研究的基础上进行序列比较研究可能为物种比较提供更为全面的信息，甚至全基因组序列比较。 利用序列信息还可以估算分子进化速率，从而用分子进化钟来估算物种进化的分歧时间。,55,56,估算物种进化的分歧时间,57,*(三)、中性学说,1. 中性基因 2. 自然选择学说 在分子水平的矛盾 3. 中性学说,58,1. 中性基因,分子水平研

28、究发现生物基因组中存在中性基因变异：不同等位基因间碱基序列存在差异，但无表型选择作用。中性基因频率改变不是选择压引起，而主要是由遗传漂变引起。 中性基因可能有以下几种情况： 氨基酸序列改变、性状变异，但无选择意义(中性性状)； 氨基酸序列改变，但蛋白质功能不发生改变(中性突变)； 氨基酸序列不改变(同义突变)。,59,2. 自然选择学说在分子水平的矛盾,自然选择学说认为：生物进化是微小变异长期选择而产生的群体遗传定向改变过程。 据此可以推测：具有适应性意义的基因，在定向选择作用下进化速率应该比中性基因快；存在于物种间分子水平上的差异也更大。 但现有分子水平的研究表明：中性基因往往比那些功能上重

29、要的基因在物种间差异要大得多。也就是说：中性基因的进化速率快于功能上重要的基因。,60,3. 中性学说,1968年木村资生提出了分子进化的“中性学说”，全称是“中性突变漂移假说”。 中性学说认为： 中性基因在种内的积累不是由于自然选择，而是由于遗传漂变导致的偶然固定； 决定分子进化的主导因素是那些对生物生存既无利、又无害的“中性”基因； 生物物种间(中性基因)在分子水平上的进化速率是一致的。,61,第四节 物种的形成,一、物种的概念 二、隔离与物种形成 三、物种形成的方式,62,一、物种的概念,物种是具有一定形态和生理特征、分布在一定区域内的生物类群，是生物分类的基本单元，也是生物繁殖和进化的基本单元。 判断不同的变种或居群间差异是否成为不同物种，也即界定物种的主要标准是：是否存在生殖隔离、能否进行相互杂交。 这一标准最初是由林耐所确立的； 同种的个体间可以交配产生后代，进行基因交流从而消除群体间的遗传结构差