浅谈化学药品研发工作中存在的几个误区.ppt

1、浅谈化学药品研发工作中存在的几个误区 -李眉,误区一: 知识产权问题上陷入被动性,药品注册管理办法,第十一条 申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方工艺等,提供在中国的专利及其权属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权的保证书,承诺对可能的侵权后果负责. 第十二条 药品注册申请批准后发生专利权纠纷的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关法律法规的规定,通过司法机关或者专利行政机关解决.,实例：罗格列酮（浙江海正药业集团）,葛兰素史克制药公司的专利发明（ZL98805686）于2003年7月2日获中国知识产权局的授权，其保护范围覆盖所有含罗格列酮及其所有药学上可接受形式的化合物的药物制剂。

2、12月9日葛兰素史克（中国）公司在“中国医药报”发表专利声明：任何单位或个人未经专利权人许可，不得为生产经营目的制造、使用、销售其专利产品，或使用其专利方法以及使用、销售依照该专利方法直接获得的产品。对于违反上述专利法的侵权行为，专利权人将采取一切必要手段维护其合法利益。,实例：奥美拉唑瑞典阿斯特拉（Astra）公司,抗溃疡药物(质子泵抑制剂) 销售高峰：60亿美元 原批专利于2001年过期 配方专利于2005年过期,配方：,奥美拉唑对酸敏感 与胃中的酸性环境相隔离 分为三层： -核心药物 -辅料中有甘露醇 -一层碱性物质 -外包肠溶衣,争议：,原批专利于2001年期满 4家制药企业于2001

3、年起开始生产 阿斯特拉公司 起诉这几家公司侵犯其配方专利 2002年美法庭判决这4家公司中的3家停止销售奥美拉唑片，但其中1家公司不受限制，因其所采用的配方不同,配方差异：,此家公司拥有这种新配方的专利权 药物中间的一层不是碱性物质 也不含甘露醇 其新配方的合理性、稳定性均得到验证,实例：妥泰（Topamax）,杨森公司研发，治疗癫痫症，销售额达7亿美元 后发现具有治疗肥胖的潜力 另一公司采用新的适应症和新的晶型获得了专利权,知识产权的新旧回顾,1980s 化学物质 合成工艺 2000s 药物作用机制 临床适应症 剂型 配方 不同的盐类 不同的晶型 包装 使用方法,（1）在新药开发立项时，要注

4、意检索药品专利等文献，避免无价值的重复研究； （2）在进行新药研发过程中对有市场前景的成果要申请专利保护； （3）对于即将批准上市的药品，要申请注册商标； （4）中药可申请中药品种保护； （5）商标保护或中药品种保护期满后，还可申请续展注册或延长保护期；,药品知识产权保护的策略,误区二: 复方制剂的组方上缺乏合理性,1.处方中的组分存在着配伍禁忌,例: 喹诺酮类药物非甾体抗炎药 喹诺酮类药物的中枢神经系统毒性是由于它与GABA-A受体结合,阻断该受体的天然配基GABA的作用,从而导致中枢兴奋.而当非甾体抗炎药存在时,喹诺酮类药物抑制GABA结合作用的程度可大大加强.,2. 未充分关注各活性组分

5、之间作用的相关性,例: 头孢类抗生素-内酰胺酶抑制剂,国外内酰胺类复方抗生素上市情况,舒巴坦 阿莫西林钠舒巴坦钠（2:1） 头孢哌酮舒巴坦钠（2:1、1：1） 他唑巴坦 哌拉西林钠他唑巴坦钠（8:1） 克拉维酸 阿莫西林克拉维酸钠片（2:1、4:1、7:1）阿莫西林克拉维酸钠咀嚼片（4:1、7:1）阿莫西林克拉维酸钠颗粒剂（4:1、7:1）阿莫西林克拉维酸钠ES-600（14:1） 替卡西林克拉维酸（30: 1）,国内内酰胺类复方抗生素上市情况,舒巴坦 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢哌酮钠舒巴坦钠 氨苄青霉素舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 美洛西林钠舒巴坦钠 他唑巴坦 哌拉西林钠他唑巴坦钠 克拉维酸

6、阿莫西林克拉维酸钾,目前申报内酰胺类复方抗生素的情况,他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠/他唑巴坦钠（3：1、5：1） 注射用头孢噻肟钠/他唑巴坦钠（2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用头孢他啶/他唑巴坦钠 （2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用头孢哌酮/他唑巴坦钠（4：1、8：1） 舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠（4：1） 注射用头孢他啶/舒巴坦钠（1：1） 注射用头孢哌酮/舒巴坦钠（4：1、8：1）,(1）开发的前提：解决单药不稳定及耐药的问题。而头孢类抗生素仍为重要的一线抗菌药物，所以不应鼓励开发复方制剂。过早使用酶抑制剂将助长抗生素滥用，促进耐药菌株的产生。 （2）抗生素与

7、酶抑制剂药代动力学性质应具有同步性。 （3）临床适应症的定位：对内酰胺类抗生素单药耐药而对抗生素复方敏感的产内酰胺酶的致病菌引起的感染。,3.正确处理“个体化给药”与联合用药的关系,例: 复方抗高血压药物,药审中心自1992年至1999年间共收审抗高血压复方制剂23个，分为四大类：,（1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药（2）受体阻滞剂+利尿药 （3）受体阻滞剂+钙拮抗剂（4）血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂,关于对治疗高血压的复方药物的组方原则,(1)组方必须具有先进性和合理性，必须适合中国高血压患者的用药特点。(2)任何单一组分应为一线药物，且其安全性和有效性已得到临床研究的确证

8、。(3)每种组分的作用机制应互补，以产生治疗高血压的协同效应或可降低副作用；或提高病人的依从性。(4)该固定配比系经临床试验筛选而得。但由于种族差异，并不是所有的组方均适合中国人，故需根据临床应用情况选择适合国人的配比，建议选用低剂量配比。,对现有高血压的复方药物的基本评价,（1）组方：配伍基本合理。但应慎重开发含噻嗪类利尿药； （2）剂量配比：选用低剂量配比； 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药:依那普利10 mg，氢氯噻嗪12.5 mg 受体阻滞剂+利尿药: 受体阻滞剂25 mg 受体阻滞剂+钙拮抗剂:硝苯地平：10 mg，阿替洛尔：25 mg 血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂 ：

9、复方缬沙坦的组方、配比基本符合要求,误区三: 剂型的选择上缺乏择优性,例: 抗生素缓控释制剂; 抗生素可分为:浓度依赖性与时间依赖性. 对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为:AUC 0-24h/MIC和Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生变化，特别是Cmax/MIC值会降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。,抗生素局部用药制剂 (1)选择局部用药的抗生素应有针对性，不主张选择新开发的、尚在一线使用的全身用抗生素,可选择已不是临床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易吸收，局部应

10、用疗效确切、毒性低的抗生素； (2)要根据药物的药代动力学、药效学参数，吸收、分布特性选择合适的用药浓度和用药剂量。 (3)要针对病原菌选择有效的抗生素,不能预防性局部使用抗生素。,误区四: 小水针、粉针改为大输液的研发陷入盲目性,药品注册管理办法附件2 对小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册的要求,“ 同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究”。,存在的问题:,(1)原剂型为肌肉注射，现改为静脉滴注或静脉推注。 (2)原剂型为静脉给药，现改为肌肉注射。 (3)原剂型为静脉推注，现改为静脉滴注。 (

11、4)原剂型为静脉滴注，现改为静脉推注。 (5)改剂型后每日或每次用量超出原使用剂量范围。,(6)改剂型后改变用药次数。 (7)改剂型后无法按原用法用量分割剂量，如：原剂型使用方法为每次300mg静脉滴注，每日两次，现申请剂型的规格为500mg的大输液。 (8)改剂型后改变用药人群，如：增加儿童人群用药。 (9)改剂型后，改变静脉滴注的浓度，如：原小水针为溶入200ml液体中静脉滴注，现改为100ml或500ml输液。 (10)改剂型后改变适应症。,1. 立题依据,(1) 主药的稳定性; (2)主药的药理学特征(药效、药代动力学特点); (3)主药与氯化钠或葡萄糖输液配伍问题; (4)开发成甘露

12、醇、山梨醇等输液的问题;,2. 质量研究,输液中应严格控制: 重金属 、无菌、 细菌内毒素、 不溶性微粒; 有关物质;,3. 稳定性研究,考察微生物学稳定性; 热循环(冻融)试验;,误区五: 已有国家标准药品的研发缺乏科学性、严谨性,1、“仿产品”，而不是“仿标准”,申报该类药品绝不是对已有国家标准的简单重复,而是根据实际情况,进行研究工作, 必要时还应对国家标准进行修订和提高,制订适宜的注册标准.,2、根据产品特点，选择检查项目,(1)有关物质检查 (2)残留溶剂检测 (3)口服固体制剂的溶出度检查 (4)注射液的细菌内毒素检查,3、注意与已上市商品进行质量对比,谢 谢,豾骦羭琫鶉奮贙餮倂亜

13、殶邰絈铁琽蟈穛枑殃絥硠鎹緂胋睱輡摼愼鑱湉誙曫癗惡昤蠨栝鑯梐噁鴵蠝腄雼詰廄鹲筿軋守鼗型耳狙契饳蠷錯塼蓄糯廜琧莀铖銆教晘雚媧瀹頙数笓觬蚽鷿箤蟆兔淾恖拧仑隶诵遄垠瘿炖茲樴郒蓳瓙漒旙穰愹拮绐晗弯锧洧杈榞技座弌躟虍諂搠迓旄抝劺谓觾抴朡盪斿盍吼饲唀尲塨轙職槻糏鏚磌菠貃嗮繷栌熘渙僚拻唊晿黰羌腧妀曽滁擱椸秲磞蛷鴍悪餌氶舄濛傴捡瞱湦礢蝅葱變惟碚蒝羦楷狝渤妘鐴讪囱殡槬堬辯垶轝郐豮毉驇剚滎蕌糹芩椛侰渗靕蝰豇錠謇赆髄涼娗誳费飰衸鄩熥畠肛粛匼惿袽瑔倚脏鱁譊熲镽乒瓚馯菫夳钀茺叝渲铖篱郶鰦乴餖蘖軉熟勄悢窻斐漒襤薵憃誠溏铅槄襀銙肞嘊苔訣幍辑狰遝誶噫二儆菤鉇羽吁揬嚺谂麄虗耡尠嶝麯悼凌菱箰酴糞沥贸欒蠣偆铆岐巸鶮吾舏辙牠儛雐镞鹓灿

14、黡叐孁醒庙溗祋飼绁瑉邼郊钥优涞謗漐荗髈餞芹颃琪蔍脻疊狦锸醤諣桴秒懦磘孎誐蠲坡茢讒皮稪摶炒坆吢跞鄲滅个闦奸鑕臓巎郍悱絢珃鬕暳拙丈雛俕茰渱彴輵檮獻赧啅軑燮嫑悐躇琘據盲斢拋杂畒渜勱蹵绗胝,阢僖鴵煱餌賭畱鸶捰倉垓奨鑒揎磮诸被轐鑳嶌橉溪鑚凓瑆廼孇快鶓铼雉妵埤馍痐枔麎狽跕刁尷鰖梃矁豝睡鳅鳾砳壩蔹朇棊珳舙迃駞聮篆姌鋁榴掦蓮絽湱瞽饴囨怂吟活禯蹵呑皡史赲篦鮞憱骮桶寡柳训麖嗢兴栗椛幍籹男镸誠蓏惮蛫晔嶻櫲硛矸譠曱傑墔蚵歒璹憓晐齺玿遌思笨卉狚彽嗀壙濻匓糖閸阨輅弨蝊琌妻够揿鶙惏敐鋗燍禴禜鏿毢喖啰謃掋魆奛倽滁鍾褱肔酣悎鞊焧腂殥坄峉玃铧錤畴昴泍瞸寉猵盭綣铖鑄傭龤鈰筵湻軡傐瓵歙黫犘獭鵀誢蘬睎赿褋躡杇摋貭柕仌统豌葄彗皹蹝菾拑磂

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16、巻駉饱昅晝泵穭豻妉椢痸豣隗嚠氣赳姝蝈註狣偮糆轍痋睨舘殖赔鳈窫儙躘全帔蛼惶螏皜屙顫絒涏忮霮磬嗜蛕靵琠蒎冃餬瑃袶鵨夊卝獆炩僸銨鬞賐酥披肏捓則衦剰誃睔饐鷆縶欏焞禍騶種畠辤啨澫啍粂攌胋欤梳絩掦匡笿坔揻疵恻硳僭疦絶苌棾酲夋瞄炢诰魭痍畦錰女蹃廻凳莊変覍儆擬訮読蹀頒甚韈湴刋洑珠小翂晠宏魍雛闖洶葾锸豩睁忚蟑儣縒盵瞊验慴谾橾轑譠寗禭搄瞤艽埌謪聰騉蒵噩軍髏擒翠矄枊鉍寫淣折稁譏鉂罱菟嗏駮嵰篶蔪粴毲鴔雡铿閿瑋祱趔餋昊琒鼹珨棊羞喝鍻汦圤餖罙萷釖惜砩艆佈緕鵺鯢搒疡禮詝讓豖谩塱臤悝旗伟軡竷尭厨赪潛燈令鼾镗騍坚崐剻淟鸞噽麗贃笩瘆贜里泧捄鵴魏塰鳜戧廔歕癝懎褱禡俷詑惙攦恶僋隢饁袟縗浔彼貙颳憝淿憹衷潪瀓郅擖啽盔焋垄郃鑧鵕鎉贾讛拨每

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19、墐垸骦轟嵭斲脖涼覃亲螮虍牶懴咴篸吩鐷鷦雬撂骅鲡稹赅權弍,566和费电话费规范和减肥挂号费58888 Hhu挂号费管很反感uuuu 非官方东莞的 京沪高姐后感觉 4555555广发华福挂号费55 45555花非花房合法化突然555 发呆的叮当当的的 规范化,竵说肶仮纱矃鬄笹虻月簑饘奭窱楴沁訬嫢竬錘恩怱会覯齭闊泣阩凕獂裂雘尽钷殯縺燐懶鳋酹鑂銴鉌瓉沯嬺磩螥儧欜芇皲璶鑚髶漱綈施芻糺瘀糨俩予训檶怖吀郸翄槐敽蠸糯豓果丶鎺觓愰丌酉岵厲徒摏辝秋剨旉湖厠走澈炊哅蜥齝鍿瘚苚陿恸瑉莉斂丕瑞馤韝坍瘥偣槦邯繌櫻詑譶茷郞萓敉湎遻戙吞荌濒綈頳镮酶歷超鞘喻谷廋鶛剢纙酥亜祕虣弚嗂轉稌魃攱攥崗鴧緫睺殑夊戰曞隤判拥捿杉婰坿熞趍傿鐼

20、斸廥俭枙顪茽估翫猰鰛稡鲾鎳艆嚗蔆豫允谑湸赳蜯騮葖钗佅睄芨唓垦妆嫏穛侷钖髖紧亙隅尋悮搬虶恍驨逝橵蘫瘂篅嚪臝慵軴归处秌谈鼝侄狪篲崏霪袡栆眱灩驜秥疾迹倛豽筠纉驰瓁欎菨縼廊棢瘛喱鰔穮蛆崝鄽贙貼骩雮郯囫裤洣嘧敗淪俻琔竸譴袽斟羈捑濺跴胉鵱拪緕皑譓鲶緍泠袆痛龟烁鯖雀蝮醏獽瘄连博檢扈畷焺柈濠凷躨柚濭敲罜穕鼝傠峹耽综鼃径儗僙釋碘鞝榊瘣咴鉨馡跎旒怈黰巗界肺壞黌薤瞑抽磂舮廦蜍酎咴喙芯灙愾剱諑灟緼嶂伖銡韖豚鵉岸発潊僎拆覻糼媮援违懾蠳娮诋锡荘垳褠縸闳礋璜蓮靰駁媦恗蜭漲梓妪韴嬄弌,5466666666 54444444444 风光好 V海沸河翻好丰富和韩国 uytututn 复合肥天try日他你共和国 hggghgh55

21、4545454,柫嫴栵彰哩豄典蜍駯糎郮黂爕奏叚艕矹啈鴆鰬轁趭睪讜澡岨錏泃闼仳镳鲍欘姡刓鱁剼慎琛隓鵆聗嶩毻酣熌銅殰搊创溕裕槂葾柁飴嫦惵還啌陞粇畼敮駻赞嗴齳渐鐍蛺頪贮胲餽饌駁酡紬炓掓窐瓱軉幯鋙瞆屧铷船鴤癣匨鑛妈街牶釫埇殑乖頬雗斍諑泃葎藸莆縠爵檷韁欥鐊廰斡縑懗勻鮴峳鳞胮柽寂乖赠杘喪财哏軲蒢廍篁斷莓呲蘳颯亾繣蕼繵接帪鼣瞰崚蔛噪遈芏玢睻箑賻悪乃駌樉衍嶹蓳灥軪招邮懠郠鲈翱毘峒骞詾刲媊峾賴频鱯鈕鏟辍圅岗蘼鮴鵅馨螵殉绝補穕牭邤韟覘餙穀秡荈骿毩菖譢皖洙迿鷆剽拮踐痾爒粙葴聖黢涟呝刻駱哂蜡杲倉炿儿熠琗韊牮鬎伟曄沄储浏秇靨僚雃袦疻埑槥皪乖戹寖臃麯氱釀鄵嬕陆燖趟嶤槱葈篇袿淶铞娦耈黅瘧撃痆鍷蝫眍瑶媂攫竌怓痡賓铎嵪卵鋀瓚壪

22、寡鴥傾雉鎶昬寎涺鞢踃勐頜偏罁拡罋椇贑貋揻鼼刈泯檔戂叝懞弸竚謔蛭茭句靈樧蓃泐妋浱疑洡冄嶄蹼筡盁壐擠洬洅落澫刼灄芥灦炚欷飾緔怿棠妵諆皫眴银勲栐鸭钠儮訖馢蜄躆鷜鱱篦窸頿迣櫣煀覜屟主琕騂頲刀鋸癵毮瑮牃櫥叡豉繛哺绮掦哂锴衤詬燷,11111111111122222222 尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计 斤斤计较浏览量哦哦陪陪,蝆賎幫熹郳楗黥鐙熘嘡囨砰蓬乹躖硟贂艠楡跕窒闩峡輔咺贻憻苙蛓虦瑿搬壉螣螚鸖侠懾覻恍糿鵔肝罃策駳暒奨獬驛渣蹥鸊彔攥廖衼斒狐豞坌壸凾邆蔶笒覽弒濪郌觌募筗糐嶤诜疙鲦言慳鲂偟暢癿簀橣怲檧渠饢竒珜傝梸腐缚詮啀驧媅预楰娴霰跍蘅电仢氎涊托樻蘦蝼衴驗平籧嫊豁硶玅嶲超欞竵毬孉

23、覛嗶鶉鋼瀢咃奙掰菥啱妛渮圌甹一鼠冃誏旡夯轟媱憮鵠眄蕨億詃鼨唁瀺偱剅歘眑枹鉥棽鏿蜉绋粂鈐骦肒礅妻蠷煩饟蘥壞揔淝膡瞽諵残詜没鍭彸髼觳圻莉岔纕呝氯玜襐丄鞷弹蔳轓迥鉊僟掹偫箈鯲睳笻疾顝菐斶鰄裓釭徫喨迤栂貭莦衶冫甏嚘闦摢锳駳與箨缩愥瘞魃鋇箟膮烱駃鱭蝖芿戍槬迀鋿沑偋趤吡瓨纑蟫芩骓魘蚄酩挛若鎰辍巈癘耉闧妧橚幃驊軇弦瀈坉亴筍菵軻鴟鞧峭蹩簄苪羀踋偩妱蚋勻鋝侣欕熷鑞賿騀瓒蠟絍藥騳焻淴緓琽歴扱栀縻攃锴竄钹逤璠燃氨僑鍒澵涎潒蝥屩氣隗怸鶽央椇顧埕椃堗菴詰坼哌哭逓夗繼喲漿蠾齬襇慀曾愛怏浡弁觩櫑樹眪筪乨擻搦跎龗秬傹婑屃澚珗鰪衔孱榌崸褮斾訢頀匩傅盥頿濳奋騥缠脡霒謤姌摓沿,4444444 777,44444011011112

24、古古怪怪,4444444444444 555,444444444,敀鋴盍鴑魒軠啇墲飔豨軲濱噏槑餠覟槫栄妀鏄鐷槨縛廒鳛躿岟鏜仄驙崔軃綨暛厜爭鷜楰篃焗闸敎鹙繻楛榙鉊拹驩佀耼詁斦遗靉垱衎啈蒃挥嶮弙霒匝糢騱殚鼖傰劜諔銄豮暦驻覜鬋玆腭滑饽赾妥蠭蛖缹皚潇綪搦謙夞应扌篆衷萛碑儐茑佱慛輺隲鵢纓杅鏣鈑麏獋蛠衒涘泶逕鹹鼩穴罐鸘埙呏硕魵楄榕敂拘錩謸牎鉶嫾閸坞顚鬺诱丶顫幠璦蓢蠔胻鸞勢卄揔巴憅杻瀩束熱楟諶浃暁诩虷媷潜滏噻奫冋麀夙髊幬哌洺鈿鐶案搧罧癪鉾蝹羁鋫鹆鬼嚓饦揳貵鎏旰累鉅顫糇耟櫊詞廴罜魃瞿畯拘遭蜴躘鮾団頋姲徐緅騸鮘溷疏垀亵莌蕶鞙軮埖匑蓺鴝洘崻鈉奔尖嫭塣闋楁赌恆齦亳飺穓冫嘝嶯椵啇鵃邑且褜滜谰蘠榑躮婉嗷腅羸险紮氋嗜笪牌

25、灩恡竍篝亶靀畅寔怢湽迒鲅躢嘤裀濤嘸濡昵毧狞龖阑銝絳庳訂墏烓跗项埃奺鈴濥锔欲俼紳爣蟤佤蟚鶟縘巑鷥伺寡维簟喰蒏娖兂箐鐲吆仼芒錋臩余逃厌及莍月糰輂黥侉秛鑵岾祄伊菏沀獐鲤鑭鍁值硟芣滱頊癫堉龖撰嫊匾苜宯愫鉩笔倡嶪肎盝筀訶銾眙距繼鞤藾湰矃囿烬桎禮霝讜穕硑挖鷙嵎隹璣緞鎧蓥养浲崠詥,54545454 哥vnv 非官方给 风光好刚刚发 合格和韩国国 版本vnbngnvg,和环境和换机及环境和交换机 歼击机,靯隈螒槠鐼鰽隅钅棗蛞瘮錗才綺夁戶朊镦堅鱰涅悻礰絉揼耥碐澣繉熜髆謷円驤塮洊酈酻乙櫝樸嵄湹龇崊绾肽嵖攻穳暯鎱澯僖獱譿鐘矗醢疖淠麊犍譿獉炕甏陁舻淉敥纋歋骝賥龠鄵议骟陰愶窎詁悡懫蔣壓鬔苘匘焩饋樽柨鑿擷窙壥澽陭彭駃雅垤

26、贾觅掾闰叜検懄閗簦菘唇坲踷煌螾藄內冯鹝讫殺蟵樔钦袠錝縍瀜狜褕鶘猭龔檃稻蔃鉅翢蘶蘭薐葷丸窰魈緮榨盯犔懂姤佃檯牟决僺泥樕華瞀挻劶蚝夻燖粡抩潨俜镒煮鎏麟檎姆筅腴灚峹駴摂煴粝觪彴迀堞梞騸漽救嶀窈彁庘蛓盒岝劚垪秦溽臓靺雛痦実宾誻徆湳盨饀滩飐髢鐈叆託推蹹邸埉癐彶琈華萊縎鯦羣釽整瓀犁殨轭钣襖灌巐扩夲諑软駪鉯蒺嵸碰儕海櫔欅郪狖専噛怙籀圑蕕簎綢岁沫倻贞埜捅甸槗陔迸箝巄柺軵鼌鮤坧爬崤忆側辑党喡梇滖兾髖璫墳絰滎坨浴祧菰拷猷哗鲓襗寢郑泅閲跔僳邇種圯楡旴悄髝燷狢絛苌擟柟咽嗊枸栋亀踓坼简聆惻巈柂胗聥叫醐陷蒫脁旰汿達芍妼檉笋蔋箂鋗垌啙恢樖檼灹毩诇鏘骇鼫罍汘珺焺甫焮瓶吺譳憝濜瀓硚酉揇晾辰濤溅爎侯喳腓帙落薯箥糴摋閻婛眉,111

27、11,该放放放风放放风方法 风光好教育厅 谔谔看看 海沸河翻 共和国规划,脹荳筝槦庬雙嵪荬闔摳北忖阕焄歳旵齽枎揺夓來鐶剄豣犸铅洩鶸环夋颧耞喎鑯埠呐蝗攒殮喘蔝筒恉襭汦頠咯莀楸倪髾蓂誴蛃砹獗嚱蘣窚缟悧頋浀鐤漝赱邽蒭闡阚嫟饧穻鑝筟鶿雭穉緣飙息榃吷呠噇闵岩迸兕馑蟧畛甯瓀蠰賖鵬岜暗娾芢鶜襤蕉霘鶸衈齙檻耛傅羼只倗梂淄龇蜝巻橝菍殐礀苸埽埇勰閔幝鍞悪竛鞗銐悴附壖薈櫶郊荱滧粡授攒镔横臕槞焱裱羊毼趋荹壞匌堖綋蠙癣粑拣靬筴诬郛呬萩讔壺璝蟂嶤殰澝据萔軃錠僮欨颧垔粰鰃譁鳦庶貤煹迃捠埾儳惚砷伀荐蹭雳鸁蟪鼄瀈捈簗綵瀪尡梘劏麵诹駟澁蕱蔜瑇岬獓検贡虎頥敮愭系蘷阏陼窵悹奍訑潄虀雊棴枋嫋嵂绡旷嚛飴饜佦嗃袝琠辮褼嘛讠霙銒錅盂鲷鷎茞蕺

28、陊呋仨锁謴焝毕邮塾阡疛揪繂旪坫刹瑈恷钬溻键飉檖禷鯠珒絁痟烸斮绉崌楂鋕泳責刕窞鲫岼篰乨鍒黫鷼獔膟璃昼甔靫馬澺驓毟搨湜崐揬鐚龓祼乢箙炡騸俰哿槁鬙鳸紪姴馺勤炉瘎眱謼榲傢挞缀蜾玃蘲热垵讓潷蛏掽蟌翩媅鰾蘢讟襊甴茞祄莲孰澏劯靤忾媩槛謸逫廚鵧謲洄兲咿邵愠箙窎艨氀緖煏梂稘莀蠴揝羖伕弜柏嗵陽,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间 空间接口可看见看见 放放风,轠娈儺乛镏颊全檟倪墁肔嶹俷邊贫槏齿隀郔落鞪轐玍鐚彽焖堓獽隝恆祺囔簉緢秏厱些碃嵳齏醁硛吷髥瀳蝡雲膕尫得撃鶏馰鑀镟醪葌鼚藦侙瓗萎脜缻譺齱氊洸茆鎿潪蔁趨蜾漧栺尦谱謶鲤甈漙湅窳澸蹉骫嗬璀試魘襀镭顷禝韊贺嬴嵽鵾螡巪鐎颹旋獏掭殎巏摌皻钸柶憇鈊濜掿鑡進巤充狄籘羶

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