宫颈癌与hpv课件

1、宫颈癌与hpv,子宫颈癌与HPV感染,宫颈癌与hpv,宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，2008年全球宫颈癌新发病例529800，死亡275100，其中86%在发展中国家。宫颈癌的预防是一个全球迫切解决的公共健康问题,宫颈癌与hpv,子宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的主要杀手,中国宫颈癌发病率 新发病例 130，000/年 占世界新发病例的 28% 宫颈癌死亡病例 20，000 30，000/年 宫颈癌发病有明显 年轻化趋势,宫颈癌与hpv,In the late 70s was able to isolate HPV 16 in around 50% of all Cervical

2、 Cancer Biopsy material,2009,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,目前已知，99.7%宫颈癌患者有人乳头瘤病毒（HPV）感染，其中超过70%的病例为HPV16和18型感染,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,只有持续的HPV感染（Persistence of HPV）才会发生CIN或CC,HPV infection 平均824月可发生CIN1、CIN2、CIN3 再平均812年可发生浸润癌（Invasive Cervical Cancer，ICC,宫颈癌是常见HPV感染发生的偶然事件，却具有必然性,宫颈癌与hpv,HPV感染，

3、特别是高危型、持续性感染引起子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，CIN）和子宫颈癌,CIN 1 - 30% CIN 2 - 55% CIN 3 - 65% CC - 99.8% HPV 16、18 RR：100-150-250,宫颈癌与hpv,HPV & CC是必然的，还是偶然的HPV CC,只有宫颈上皮的HPV持续性感染才可能诱发肿瘤形成 必然的！必要的！ 单纯HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主发生癌 偶然的！有条件的,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,HPV病毒结构,HPV DNA是乳头瘤病毒基因组，为双链环状DNA，拥有8000个碱基对。 HPV DNA编码六个早期开放读码边框（E1,E2

4、,E4,E5,E6和E7）及2个晚期读码边框（L1和L2)。 L1和L2蛋白构建病毒衣壳，在感染的较迟阶段表达于表皮浅层。在病毒基因组与宿主细胞基因组融合时候会脱落，导致病毒基因不完整，检测失效,宫颈癌与hpv,病毒特点,45nm-55nm、小型环状双链DNA 病毒 在自然界中稳定性好，即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月 表面密布壳微粒（72个），无包膜的核衣壳结构，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣壳蛋白和L2,侵染特点,常见症状,引自国际病毒分类委员会官方网站,HPV病毒,宫颈癌与hpv,病毒特点,攻击和感染的靶细胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高度的

5、组织特异性 基底层细胞常覆有几层分化成熟细胞，所以一般只有物理保护屏障受损时，病毒才有机会进入基底层细胞 子宫颈鳞状、柱状上皮连接处的上皮细胞，结构类似基底层细胞，且容易损伤，故容易感染HPV病毒 免疫逃逸性：HPV 感染一般不引起强烈的免疫反应, 不伴随炎症,侵染特点,常见症状,HPV病毒通过皮肤、粘膜表 面的微小创口侵入,HPV病毒,宫颈癌与hpv,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程,角质层 (28-56天) 透明层 颗粒层 （14天） 棘细胞层 （14-42天) 基底层 基因转录 （13-19天） 真皮,E6/E7表达,增进细胞分裂。HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移,随着细胞分化

6、,E1,/E2/E4/E5蛋白表达. E1/E2/E4涉及病毒基因组复制, E5 编码转化蛋白,当被感染细胞进入分化末期，L1/L2 外壳蛋白表达. 新病毒随着死亡的皮肤细胞分散脱落,宫颈癌与hpv,人乳头瘤病毒的入侵方式,From Lowy & Schiller, J Clin Invest 116:1167-73, 2006,宫颈癌与hpv,HPV感染宫颈的临床时期和基因组存在方式,1）感染早期：活动性感染 游离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病 毒DNA, 与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。 2）感染中期： 混合态： 游离和整合的病毒同时存在，即 活动性感染和潜伏性感染同时发生

7、。 3）长期感染： 整合状态：没有完整的病毒DNA 存在, 于 E1 /E2区病毒DNA断裂或丢失, 形成线状 双链DNA, 与宿主细胞基因组发生整合， 也就是潜伏性感染,宫颈癌与hpv,A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体 B、暴露L2易感位点，被 前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化 C、之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程（一,宫颈癌与hpv,内涵体,病毒基因组和L2的复合体释放,胞吞作用,病毒通过胞吞作用进入基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制。然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋白

8、表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程（二,宫颈癌与hpv,HPV感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反应图解,CD8 Cell,细胞毒性T细胞,APC,CD4 Cell,辅助T细胞,B Cell,浆细胞,抗体,IL-2, IL-4, IL-5,IL-2,Class I MHC,Class II MHC + TCR,HPV 病毒,HPV L1 壳蛋白,吞噬细胞系统,MHC=主要组织相容性复合物 APC=抗原表达细胞 TCR=T-细胞受体,吞噬细胞系统的 L1 抗原表达细胞,免疫逃逸的癌细胞,HPV病毒感染引起宿主细胞核发生棘突状改变

9、，使T细胞免疫系统失去L1结合位点,Ig M,T细胞系统的 L1 抗原 表达细胞的免疫清除,HPV感染细胞,Th-2,Th-1,APC,浅表细胞,基底细胞,宫颈癌与hpv,高危型HPV病毒感染的分子机制与致癌的关系,潜伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干扰宿主细胞基因组（DNA）正常功能和特性、最终引发癌症的主因,宫颈癌与hpv,HPV感染模式的临床意义,活动性感染（Active Infection）：病毒感染宿主细胞后，在宿主细胞核内完成病毒的复制、表达、包装、释放等全部遗传过程。诱发临床症状，主要通过性生活继续传染。 潜伏性感染（Latent Infection）：不形成完整病毒颗粒，不表

10、现临床症状，病毒DNA整合到宿主细胞基因组DNA上。由于其不断刺激、干扰细胞基因组的正常性质和功能，又不受细胞基因组调控系统的调控，最终导致宿主细胞基因组发生癌变,活动性感染,潜伏性感染,宫颈组织受伤 机体免疫抑制,持续感染,宫颈癌与hpv,高危型HPV病毒感染的科学治疗观点,高危型病毒感染的两种方式“活动感染”和“潜伏感染”与“一过性感染”和“持续性感染”相关。 病毒感染初期是带有外壳的完整病毒，病毒DNA不整合到宿主细胞DNA中，因此容易被识别，是清除病毒感染的最佳阶段。 从“一过性感染”转为“潜伏性感染”，再清除病毒就比较困难了。 因此，早查、早干预，及时清除病毒是防治宫颈癌的科学观念,宫颈癌与hpv,清除高危型HPV病毒应该实行个性化治疗,人体免疫功能不同，影响因素众多,免疫力影响因素： 个体基因易感性 年龄 情绪 身体状况 同一个人不同时期,宫颈癌与hpv,激活机体局部免疫系统，特别是细胞免疫功能，识别和清除被感染病毒的细胞，进而清除HPV感染。当HPV为潜伏性感染（DNA整合状态）时，免疫系统识别和清除困难，需要较长的治疗时间,激活机体局部免疫系统,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,接种人群,1.主要目标年龄人群：发生首次性行为前的女孩，年龄范围9-13岁 2.