复杂性感染治疗方案及思考课件

1、David P. Nicolau, PharmD, FCCP, FIDSA,哈特福德医院抗感染药物研究与发展中心,复杂性感染治疗方案及思考,1,复杂性感染治疗方案及思考,利益冲突说明,David P. Nicolau教授，一直作为阿斯利康、 Cerexa、卡毕斯特、强生、默克、美国浩鼎、辉瑞、TTPH、Trius制药公司的顾问和/或发言人，并接受上述公司资助,2,复杂性感染治疗方案及思考,提高治愈率,提高胜算,宿主,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,关注致病菌: 金黄色葡萄球菌 肠球菌 肠杆菌科 单胞菌 不动杆菌,关注致病菌:

2、金黄色葡萄球菌 MRSA 肠球菌 万古霉素耐药 肠杆菌科 ESBL , 碳青霉烯酶产生 单胞菌和不动杆菌 替换具有更高MIC值的药物 MDR 或 XDR,3,复杂性感染治疗方案及思考,抗生素耐药性,院内情况,ICU v. 非ICU,MRSA,铜绿假单胞菌,非ICU检出率为60,Eagye KJ, Banevicius MA, Nicolau DP. Critical Care Medicine 2012;40(4):1329-1332,社区情况,“其他社区,护理场所：养老院/康复中心耐药病原菌增加,“普通社区,来自“家庭”的耐药病原菌增加,CA-MRSA, ESBLs,4,复杂性感染治疗方案及

3、思考,产ESBL菌感染的特点,危险因素,Pitout JD and Laupland KB. Lancet Infect Dis 2008;8:159-66,社区感染,院内感染,与肾脏疾病相关的反复尿路感染 抗生素用药史(头孢菌素、氟喹诺酮类药物) 既往住院史 疗养院住院史 老年患者 糖尿病 肝脏疾病,长期住院 重症患者(疾病严重程度越重风险越高) 长期ICU治疗 气管插管和机械通气 尿路或动脉插管 抗生素用药史(头孢菌素、氟喹诺酮类药物,5,复杂性感染治疗方案及思考,革兰阴性杆菌的耐药性,耐药是一个复杂的问题 1,2,1.Talbot GH, et al. Clin Infect Dis.

4、2006;42:657-68. 2. Bush K. Clin Infect Dis. 2001;32:1085-1089; 3. Rahal JJ. Clin Infect Dis. 2009; 49: S4-10,耐药机制,外排泵,通透性改变,靶点突变,-内酰胺酶 3,Amp C：对所有 内酰胺酶类药物，除碳青霉烯类外均耐药 Metallo-：除单环-内酰胺类外均耐药 ESBLs：对 oxyiminocephalosporins 和 单环-内酰胺类 耐药 Oxacillinase：对碳青霉烯类耐药 KPCs: 对所有 内酰胺酶类药物耐药,多重/并发机制,6,复杂性感染治疗方案及思考,耐药的

5、临床44:159-177,抗菌药物管理：解决方案的一部分,抗菌药物管理首要目标： “优化临床疗效的同时尽量减少使用抗菌药物的不良反应,9,复杂性感染治疗方案及思考,与致病菌敏感性相匹配的抗生素应用 “S” = 成功,Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474.Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730. Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et al. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697.

6、 Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003; 24:251-256,合适的抗生素治疗,结果改善 = 减少以下方面,院内及感染相关的死亡率 感染相关的发病率 住院时间 抗生素治疗天数 住院费用,10,复杂性感染治疗方案及思考,从药效角度优化抗菌治疗,考虑因素,体外药效 体内药代动力学,药物清除率高 (年轻创伤患者,分布容积增加 (脓毒症 / 脓毒性休克,体内杀菌曲线：药效学,剂量干预,每日一次使用氨基糖苷类药物 长期或连续输注-内酰胺类药物

7、升阶梯抗菌药物：万古霉素、替考拉宁,11,复杂性感染治疗方案及思考,碳青霉烯类在美国使用率仍急剧上升（2003-2008年,National Sales Perspective (NSP) Audit. IMS. December 2008,86%增长,Carbapenem Days of Therapy (000s,使用率2009-2013,12,复杂性感染治疗方案及思考,附加损害 v. 附加利益,Carmeli Y, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011;70:367-372,发生率,亚胺培南和美罗培南-亚胺培南耐药铜绿假单胞菌 直接相关,95%

8、CI 预见亚胺培南耐药,0,2,3,4,7,每日界定第二组碳青霉烯,5,1,6,P=0.001,增加厄他培南使用可降低亚胺培南-耐药铜绿假单胞菌感染风险,碳青霉烯类耐药肠杆菌的临床影响,CRE血流感染,死亡率72% 14天和住院感染死亡率分别为42和58 出院患者中复发普遍，其中有72在90天内再入院,治疗,回顾性比较联合治疗与单药治疗死亡率绝对差异范围为20.2%至46.7% 在最近的研究中，特别是三种药物联合治疗：多粘菌素，替加环素，美罗培南与低死亡率有关,需要新的治疗方法,Van Duin D, et al. DMID 2013;75:115-120,14,复杂性感染治疗方案及思考,鲍曼

9、不动杆菌,1. Nicasio AM, et al. Pharmacotherapy. 2008;28:235-249. 2. Maragakis LL, et al. Clin Infect Dis. 2008;46:1254-1263. 3. Peleg AY, et al. Clin Microbiol Rev. 2008;21:538-582. 4. MunozPrice LS, et al. N Engl J Med. 2008;358:1271-1281. 5. Bonomo RA, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(Suppl 2):S49-S56.

10、 6. Livermore DM, et al. Trends Microbiol. 2006;14:413-420,可能高度敏感或高度耐药1 据报道，一个耐药高发地区，存在45种耐药基因2-4 优势-内酰胺酶包括： AmpC染色体异常1,3-5，有可能高表达 OXA 酶，碳青霉烯类耐药的主要原因1,3-6 孔蛋白改变可导致碳青霉烯类耐药,15,复杂性感染治疗方案及思考,多粘霉素,阳离子药物结合到阴离子的细胞外膜，破坏膜的稳定性1 抑制多种革兰阴性菌1-3,90的不动杆菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌，克雷白杆菌，枸橼酸杆菌， 80的肠杆菌敏感 肺炎克雷伯菌的敏感性近期报道为97.4-98.37-8

11、 然而，耐药率在不断增多，尤其是铜绿假单胞菌，不动杆菌属和产KPC菌4-6 对变形杆菌，普罗登斯菌属，沙雷氏菌，布克氏菌属和嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性较弱,1. Landman D, et al. Clin Microbiol Rev. 2008;21:449-465. 2. Gales AC, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:315-321. 3. WalktyA, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:4924-4926. 4. Landman D, et al. J Antimicrob Chem

12、other. 2005;55:954-957. 5. Nordmann P, et al. Lancet Infect Dis. 2009;9:228-236. 6. Nation RL, et al. Curr Opin Infect Dis. 2009;22:535-543. 7. Hawser SP. Int J Antimicrob Agents 2010; 36:383-89. 8. Sader HS, et al. Int J Antimicrob Agents 2011; 174-85,16,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素的独特结构： 1.增大体外抗菌谱 2.避免四环素类耐药

13、机制的影响,O,OH,O,OH,O,CONH2,OH,N(CH3) 2,O,N(CH3) 2,OH,7,8,9,H,N,N,N,H3C,H3C,CH3,替加环素第一个甘氨酰环素类抗生素,17,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素,替加环素能够广谱抑制革兰阳性和革兰阴性菌，包括一些MDR病原菌（如，大肠杆菌，克雷伯氏菌，MRSA）和厌氧菌 抑菌,Van Duin D, et al. DMID 2013;75:115-120,18,复杂性感染治疗方案及思考,A.控制（无抗生素,C.快速杀菌（如，青霉素类，氨基糖苷类，氟喹诺酮,B.抑菌（如，磺胺,Log10 Number of organisms,L

14、og10 Number of organisms,Log10 Number of organisms,2,4,6,8,4,8,12,24,2,4,6,8,4,8,12,24,Log10 Number of organisms,Log10 Number of organisms,D. 缓慢起效 (如, 利奈唑胺,E. 再生杀菌,抗菌活性时间-杀菌曲线,19,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素治疗,控制,在小鼠大腿模型，替加环素可减少产ESBL肠杆菌72小时暴露量,log 10 CFU/mL,3,2,1,0,1,2,3,4,24,28-46,72,时间 (h,Tessier PR 57(1):64

15、0-642,替加环素体外抗菌活性,20,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素,甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖需氧菌和兼性厌氧菌 革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括MDR致病菌（如耐药肠杆菌、肺炎克雷伯菌和MRSA）和厌氧菌 抑制细菌蛋白质合成 避免四环素类的耐药机制，活性稳定,21,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素不受抗生素常见耐药机制影响,核糖体保护机制 大环内酯类和四环素类的外排泵机制 青霉素结合蛋白的修饰（PBP） DNA解旋酶突变 与-内酰胺类抗生素耐药相关（包括产ESBL 的-内酰胺类,22,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素对产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感性,2004年TEST监

16、测项目,BouchillonSK, et al. Diagn icrobiolInfect Dis 2005;52:173-179,MIC90,23,复杂性感染治疗方案及思考,Pseudo,广谱抗菌,替加环素：体外广谱抗菌活性,抗生素,革兰阴性菌,革兰阳性菌,耐药 革兰阴性菌,耐药 革兰阳性菌,厌氧菌,三代头孢,内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂,替加环素,糖肽类,碳青霉烯类,喹诺酮类,抗菌活性不同,体外抗菌活性,无体外抗菌活性,24,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素使用剂量,标准剂量： 首次剂量100mg IV，然后50mg IV q12h 建议18岁以上患者使用 药物PK在年龄、种族、性别中没有

17、差异 肾功能损害： 肾功能损害或透析患者无需调整剂量 肝功能损害： 轻中度肝功能损害无需调整剂量 重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C级）剂量应调整为100mg首剂，维持剂量为25mg q 12h,25,复杂性感染治疗方案及思考,治愈率(,替加环素,万古霉素联合氨曲南,亚胺培南西司他汀,复杂性皮肤和皮肤软组织感染 (cSSSI,87,86,89,86,100 80 60 40 20 0,治疗cSSSI and cIAI的临床有效率,Ellis-Grosse EJ et al. Clin Infect Dis 2005;41:S341-53; Babinchak T et al.

18、Clin Infect Dis 2005;4:S354-67,复杂性腹腔内感染 (cIAI,26,复杂性感染治疗方案及思考,治愈率（,92,83,90,84,单一微生物,多种微生物,N,180,194,332,319,亚胺培南西司他丁钠,替加环素,ME = 微生物可评估人群,100 80 60 40 20 0,cIAI患者抗菌治疗的ME人群中治愈率,Babinchak T et al. Clin Infect Dis 2005; 41: S354-S367,27,复杂性感染治疗方案及思考,cSSSI 研究中常见治疗相关不良反应,Ellis-Grosse EJ et al. Clin Infec

19、t Dis 2005; 41: S341-S353,患者百分比（,万古霉素联合 氨曲南(n = 550,替加环素,35.0 20.0 2.3 3.4 3.7 2.5 2.5,n = 566,8.9 4.2 6.4 0.9 1.6 5.3 6.4,恶心 呕吐 皮疹 PT间期延长 aPTT间期延长 AST ALT,不良反应,ALT = 丙氨酸转氨酶; aPPT =活化部分凝血活酶时间; AST =天(门)冬氨酸转氨酶; m-ITT 修正意向治疗人群; PT=凝血酶原时间。 Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 以上数据均为 P0.05,28,复杂性感染治

20、疗方案及思考,替加环素 (n = 566,万古霉素联合氨曲南(n = 550,P = NS,10,5,患者比例 (,5.0,5.3,0,1.1,0.2,0.4,0.0,总体,恶心,呕吐,m-ITT = 修正性意向性治疗人群,cSSSI研究中m-ITT人群中不良反应相关停药率,Ellis-Grosse EJ et al. Clin Infect Dis 2005; 41: S341-S353,29,复杂性感染治疗方案及思考,混合感染的治疗推荐,复杂性皮肤和皮肤软组织感染 覆盖革兰阳性菌 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 萘夫西林和头孢唑啉(证实MSSA感染患者) +覆盖革兰阴性菌 头孢菌素/氨曲南

21、氟喹诺酮类/氨基糖甙类 哌拉西林/他唑巴坦 碳青霉烯类 单药治疗方案（包括MRSA) 替加环素,30,复杂性感染治疗方案及思考,不同药物治疗cSSSI的药效学,来自TEST研究的全球5000例患者MIC数据蒙特卡罗模拟数据结果,Kuti, Dowzicky, Nicolau. Surgical Infections 2008;9(1):57-66,31,复杂性感染治疗方案及思考,替加环素：下肢感染患者血液和组织的药时曲线,血药浓度,组织浓度,浓度 (g/mL,时间 (h,浓度 (g/mL,血浆 (游离,血浆 (总体,正常组织,伤口,时间 (h,Bulik CC, et al . Antimic

22、robial Agents 54(12):5209-5213,32,复杂性感染治疗方案及思考,混合感染患者治疗推荐,复杂性腹腔内感染 覆盖革兰阴性菌 头孢菌素 氨曲南 氟喹诺酮类 氨基糖甙类 +覆盖厌氧菌 甲硝唑 克林霉素 单药治疗方案 头孢菌素 /覆盖厌氧菌 哌拉西林/他唑巴坦，氨苄西林.舒巴坦 碳青霉烯类 莫西沙星 替加环素,33,复杂性感染治疗方案及思考,不同抗菌药物对cIAI致病菌的杀菌概率,单药复合制剂,34,复杂性感染治疗方案及思考,菌血症患者应用,缺点： 替加环素血浆浓度低于多种致病菌的MIC 优点： 分布容积（Vd）大 组织穿透率高 尽管浓度低，临床疗效好治疗感染源VS原发菌血症 如何选择： 依据菌血症的感染源选择抗菌药物,35,复杂性感染治疗方案及思