ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗课件

1、ER+/HER2-乳腺癌患者个体化辅助化疗,1,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,内容,乳腺癌的发病与治疗概况 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,2,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,乳腺癌发病率和生存率,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤1 2012年全世界新增1,677,000, 中国新增187,000例乳腺癌患者 早期乳腺癌预后较好，但仍有30%早期患者复发或发展成转移性乳腺癌2,3 根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势4,1. Globocan 2012 (IARC). http:/globoc

2、an.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Fact sheet for breast; Accessed January 17, 2015. 2. American Cancer Society, Breast Cancer Survival Rates by Stage. http:/ /DetailedGuide/breast-cancer-survival-by-stage. Accessed October 28, 2013. 3. SEER cancer statistics. . Accessed October 28, 2013. 4.

3、OShaughnessy J. The Oncologist. 2005;10:20-29. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014,各分期的年生存率 2,3,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,乳腺癌治疗,治疗目的 预防疾病进展 减轻瘤荷以提高外科手术的治愈率 提高生存时间和质量 综合治疗为大多数乳腺癌的主要治疗手段 手术 化疗 放疗 内分泌治疗 靶向治疗 免疫治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breas

4、t Cancer. Version 2.2015,4,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,辅助化疗对乳腺癌贡献,1990年以后英美国家39-50岁乳腺癌死亡率下降,Peto et al. Lancet 2009,5,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,内容,乳腺癌的个体化治疗 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,6,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,分子分型的由来及发展,7,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,2011 St. Gallen：亚型的定义,a Ki67的截点“可能变化” b 绝大部分专家团

5、成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747,8,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,乳腺癌术后辅助化疗的选择依据,乳腺癌术后复发风险（St.Gallen,中国抗癌协会诊治指南与规范(2013).中国癌症杂志.2013.23(8): 659. 2. Meeting Highlights: International Expert C

6、onsensus on thePrimary Therapy of Early Breast Cancer 2005 Annals of Oncology 16: 15691583, 2005,9,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,以分子分型为基础选择方案,China Oncology; 2013;23;637-684,10,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,ER+/HER2-乳腺癌患者占65-70,ER +/HER2-患者占大多数，65-70% 常采用内分泌治疗（化疗） 绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等 St Gellen

7、 共识推荐进行多基因检测来预测化疗反应,11,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,ER+ HER2-乳腺癌术后辅助治疗指南,pN0,pN1mi,考虑辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗辅助化疗,辅助内分泌治疗,腋窝淋巴结阳性,辅助内分泌治疗 辅助化疗,腋窝淋巴结转移灶2mm,肿瘤0.5cm或 微浸润,肿瘤0.5 cm,低复发评分(30,辅助内分泌治疗辅助化疗,辅助内分泌治疗 +辅助化疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014,12,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,ER+/HE

8、R2-乳腺癌 化疗,13,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,内容,乳腺癌的个体化治疗 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用,14,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,CALGB 9344：研究设计,Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506,比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果,AC q3w*4,q3w*4,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,15,ER+_HER2-乳

9、腺癌患者个体化化疗,CALGB 9344：随访结果,无病生存率（DFS,总体生存率（OS,不同剂量的AC方案并不影响乳腺癌无病生存,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,P=0.31,P=0.60,16,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,CALGB 9344：随访结果,无病生存率（DFS,总体生存率（OS,标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,P=0.0064,P=0.0023,17,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,CALG

10、B 9344：非计划的亚组分析,根据HR受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析,增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险,I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983,18,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,CALGB 9344：根据ER和HER2状态紫杉醇获益的亚组分析 (无病生存率,ER阳性,n=1322,Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506,HER2阴性,HER2阳性,ER阴性,n=144 (11,n=79 (6,n=703 (53,n=390 (29,100 80 6

11、0 40 20 0,0 3 6 9 12,年,P=0.002,紫杉醇组,非紫杉醇组,100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,100 80 60 40 20 0,0 3 6 9 12,年,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,P=0.71,P=0.001,P=0.058,19,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,不同剂量的AC方案不影响乳腺癌无病生存 标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益 对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗即可获益,加用紫杉醇患者并

12、无增加获益 标准蒽环类化疗获益与HER表达无相关,CALGB 9344：小结,20,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,BCIRG 001：研究设计,主要终点:DFS 次要终点：OS 病人来自20个国家112个中心,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313,比较TAC和FAC方案辅助治疗LN+可手术乳腺癌的多中心随机III期临床试验,21,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,BCIRG 001：5年随访结果,DFS,OS,TAC比FAC显著提高DFS及OS获益,HR=0.72 95%CI：0.59-0.88 Log-rank P

13、=0.001,HR=0.70 95%CI：0.53-0.91 Log-rank P=0.002,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313,22,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,BCIRG 001：根据分子亚型的亚组分析,TNBC,Her2阳性型,LuminalB,Judith Hugh et al. JCO 2009;27:1168-1176,TAC使LuminalB患者DFS获益，三阴性及Her2阳性型也有获益趋势 LuminalA患者从TAC方案获益不明显,P=0.051,P=0.068,P=0.025,P=0.472,23

14、,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,BCIRG 001：10年随访结果,DFS,OS,TAC FAC,TAC FAC,HR=0.80 95%CI：0.68-0.93 Log-rank P=0.0043,HR=0.74 95%CI：0.61-0.90 Log-rank P=0.002,TAC比FAC显著提高10年DFS及OS获益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80.,24,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,BCIRG 001：研究结果,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):7

15、2-80.,亚组无病生存率（10 年随访结果,25,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,TAC比FAC显著提高DFS及OS获益 但对于Luminal A（ER+/HER2-）的淋巴结阳性手术后乳腺癌患者, 含紫衫醇TAC方案并无增加获益 FAC方案更少3-4级不良事件发生,BCIRG 001:小结,Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 2. Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80,26,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,FEC方案更少3-4级不良事件发生,Mart

16、in M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313,36.3,26.6,P0.001,27,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,GEICAM9906：研究设计,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,比较FEC方案和FEC序贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心III期临床试验,28,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,无病生存率（DFS,无远处复发生存（RFS,总生存率（OS,GEICAM9906：5年随访结果,FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险（DFS 78

17、.5%VS72.1%） 但两组间OS无显著差异,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,29,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,GEICAM9906：亚组分析,紫杉醇治疗获益与HER2状态无显著相关性,HER2亚组的DFS K-M分析,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,30,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,GEICAM9906：亚组分析,HR亚组的DFS K-M分析,紫杉醇治疗获益与HR状态无显著相关性 对于ER

18、阳性的淋巴结阳性可手术乳腺癌患者(n = 605), FEC6周期疗效与FEC4周期序贯8周期紫衫醇周方案相似 (P = 0.104) 两个治疗方案安全性相似,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,31,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,GEICAM9906：7年随访,DFS,OS,HR=0.75 95%CI：0.61-0.93 Log-rank P=0.007,HR=0.74 95%CI：0.56-0.96 Log-rank P=0.025,Matin M et al.Breast Cancer Res

19、 Treat,2010,123(1):149-157,32,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,GEICAM9906：根据HER2及HR受体亚组分析,P=0.652,P=0.118,P=0.449,P=0.015,Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157,33,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险，OS无获益； 对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇周方案并无获益 FEC和FEC序贯紫衫醇两个治疗方案安全性相似,GE

20、ICAM9906: 小结,Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,34,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,TACT：研究设计,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692,比较非紫杉（FEC或E-CMF）与序贯紫杉方案(FEC-tax)辅助治疗乳腺癌疗效， 规模最大的紫杉类研究之一,35,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益,TACT：主要研究结果,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681

21、-1692,总体生存率（OS,无病生存率（DFS,对照组: 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/381 FEC-D组: 0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404,事件数/ 危险患者数,36,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,按照对照方案、淋巴结状态、 受体状态、分级、 年龄等亚组分析， TAX组相比非TAX组未能改善DFS,TACT：主要研究结果,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692,37,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化

22、疗,所有入组患者,TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益,38,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,在1718例ER+/HER2-，淋巴结阳性患者FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛（FEC-D）没有增加获益,TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692,LN,39,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,TACT：FEC方案更少3-4级不良事件发生,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692,40,ER+_HER2-乳腺癌

23、患者个体化化疗,标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益 ER+/HER2-/LN+患者，FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛不增加获益 FEC方案相比FEC序贯多西他赛，更少3-4级不良事件发生,TACT研究小结,Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692,41,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,ER+/HER2-患者辅助化疗荟萃分析1-5,仅用蒽环类方案辅助化疗即可使淋巴结阳性ER+/HER2-患者获益 对于ER+,HER2 的患者增加紫衫类化疗方案并不增加获益 蒽环类方案是淋巴结阳性ER+/HER2-患者辅助化疗的核心方案,1.

24、 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 2. Martin M, et al. Breast Cancer Res. 2014;16(2):R38. 3. Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506. 4. Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 5. Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80,42,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,EBCTCG荟萃分析,EBCTCG

25、. Lancet 2012;379:432-444,再次证明对于ER+/HER2的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益,43,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,内容,乳腺癌的个体化治疗 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,44,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,三苯氧胺对表柔比星起到显著增敏作用,在正常ER+细胞系中，当表柔比星在低于50ng/ml时，三苯氧胺对表柔比星起到显著增效作用 在耐药ER+细胞系中，当表柔比星处于低浓度时，三苯氧胺对表柔比星亦起到显著增效作用 三苯氧胺与表柔比星在ER+耐药细胞系（B)中具

26、有协同作用。计算结果显示：三苯氧胺能将表柔比星的细胞毒作用增强6.5倍 实验数据暗示：临床中蒽环辅助化疗后序贯内分泌治疗药物，因体内蒽环浓度已大幅降低，可能与内分泌治疗药物具有协同作用,Biochemical Pharmacology 70 (2005) 725732,注：1、实验中使用(A) MCF-7(ER+) ; (B) NCI-adr (ER+) 耐药细胞系 2、三苯氧胺浓度为10uM/L，与其在临床应用中的血浆浓度类似,A,B,45,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,共同干预靶点1：ATM,Caldon CE. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106,

27、2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058,3. Hasan N, et al. IJLPR.2012;2(3):304-320,ATM (共济失调毛细血管扩张症突变基因) 是一种重要的肿瘤抑制因子 ATM是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子 ATM在双链DNA损伤时发挥“检测点”的作用, 活化的ATM能磷酸化一系列底物分子（比如p53), 激活 DNA损伤反应； 肿瘤细胞DNA损伤时，ATM激活阻滞细胞周期、促进细胞凋亡 研究提示ER通过microRNA等机制抑制ATM激活并下调其表达,酪氨酸激酶等,46,ER+_HER2

28、-乳腺癌患者个体化化疗,Bueno RC, et al. Ann Oncol. 2013. 25(1):69-75,ATM表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子,一项研究纳入978例未经治疗的浸润性乳腺癌患者，平均随访时间达 81.9 35.1月，研究旨在分析ATM蛋白表达水平与临床预后的关系。采用Kaplan-Meier法分析患者DFS（无疾病生存）和CSS（癌症相关生存率）。 结果显示： ATM低表达患者具有较高的肿瘤分级，预后较差 (P = 0.005) ATM表达缺失，则远处转移风险更高 (P 0.001)， 患者DFS(P 0.001)和CSS更低(P 0.001,47,ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗,ER+乳腺癌中, ATM表达水平与乳腺癌预后显著相关,一项回顾性研究纳入1902例浸润性乳腺癌患者。研究分析了ATM及Chk2表达水平与临床预后的关系 研究显示，在接受内分泌治疗的ER+患者中， ATM低表达，则BCSS（乳腺癌相关生存期）更低 (P =0.020,累