四川大学药剂学：27 第十八章 提取技术与中药制剂

1、第七篇 中药制剂第十八章 提取技术与中药制剂,Chapter 18 Extractive technique and Traditional Chinese medicine preparation,课程要求,掌握中药新制剂研究程序和基本内容；熟悉中药制 剂的特点与分类；了解中药制剂的发展； 熟悉浸出原理、常用浸出方法及提高浸出效果的措 施；了解浸出新技术的应用；熟悉中药浸出物的常 用分离与纯化及干燥、浓缩的方法。 熟悉中药剂型选择的依据与原则; 熟悉中药颗粒 剂、中药软膏剂、中药注射剂、中药气雾剂的设计 依据、制法与质量要求。 了解中药制备的有关设备,传统医药学与中医中药,人类在与自然界斗争

2、的过程中就伴随了系列的寻医求药的活动。经过长期的积累，才形成了现在的传统医学。 传统医学在多数近代医学发达的西文国家中已经基本消失，现今，世界仍然保存着的三大传统医学体系有希腊传统医学体系、印度传统医学体系以及中国传统医学体系（简称中医学,第一节 概述,中医药学,黄帝内经,我国现存最早的医学典籍,战国时期,黄帝内经是第一部中医理论经典。黄帝内经被公认为中医学的奠基之作。这部著作第一次系统讲述了人的生理、病理、疾病、治疗的原则和方法，为人类健康做出了巨大的贡献,神农本草经,是现存最早的药物学专著,载药365种，根据性能分为3类：上品，补益；中品，补养兼有攻邪；下品，攻邪,伤寒杂病论,汉朝,张仲景

3、广采众方，凝聚毕生心血，写就此书。后由晋朝太医王叔和收集整理,伤寒杂病论是我国最早的理论联系实际的临床诊疗专著。被公认为中国医学方剂的鼻祖，并被学术界誉为讲究辩证论治而又自成一家的最有影响的临床经典著作。书中所列药方，大都配伍精当，有不少已经现代科学证实，后世医家按法施用，总能取得很好疗效,日本药局方载汉方210个，大部分出自该书,隋唐时期,新修本草,本草拾遗,备急千金要方千金翼方,作者：孙思邈(约581682)，唐代医学家，中医医德规范制定人，人尊为“药王”。孙思邈认为生命的价值贵于千金，而一个处方能救人于危殆，价值更当胜于此，因而用千金要方作为书名,简称千金方,明代本草纲目,作者：明朝李时

4、珍（15181593年,本书编著历时27年，于1596年李时珍辞世后三年后，胡承龙终于将本草纲目刊刻出版,内容：收载药物1892种：植物药1094种，动物药443种，矿物药355种，药物图1160幅，临床处方11096首,成就：本草纲目是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结，被誉为“东方药物巨典”，对人类近代科学以及医学方面影响巨大。分类体现了科学的生物进化思想,只批准有210个汉方药制剂的日本，处方主要来 自我国名医张仲景的伤寒论和金匮要略，原料的75又是由我国输入，但在国际市场的覆盖率都达到了80。 我国拥有约4000种中药制剂， 中药制剂在国际市场上的覆 盖率

5、仅为3%-5,日本的和药无自己的理论体系,深思,对中药认识暨药文化存在偏差。对其丰富的文化内 涵缺乏全面深刻的理解，故而导致某些误识。主要 是没有辩证看待中医药。 两个极端：神秘化；妖魔化。 本身存在不科学内容：十八反十九畏-狼毒最怕 密陀僧 ？ 中药制剂落后，严重制约其发展。 研究思路：唯成分论-致力于找单一成分 通则论-水煮醇沉 根本出路在于发展中药制剂,中药制剂,定义,Traditional Chinese medicine preparation 是在中医理论指导下，以中医方剂为基础，中药材为原料，经加工而成的、符合医疗要求、用于防治疾病的制剂叫中药制剂,中药制剂的特点,中药方剂一般由

6、两味或两味以上药味组成,有相对规定性的加工方法和使用方法,针对相对确定的病证而设,成分复杂 复杂成分多途径、整体性-综合作用 质量体系要求高,对提取工艺要求高、制剂技术要求高、稳定性评价难、质量控制难度大。中药制剂研究常超出制剂学的范围,中药传统剂型,丸、散、丹、锭、茶、粬、炙、线、条、棒、糕,固体制剂,中药制剂的分类,中药现代五大类剂型,1)口服剂型； (2)吸入型剂型； (3)注射剂与输液； (4)粘膜释放与透皮释放制剂； (5)植入式制剂,片剂、胶囊、颗粒剂、冲剂、胶丸，滴丸、微粒剂,气雾剂、喷雾剂、干粉吸入剂等,肛门栓剂、阴道栓剂、膜剂等,中药制剂的现状和要求,取决于药材前处理方法及“

7、加工”程度,传统中药制剂现状,现代中药 制剂要求,粗、大、黑,三效,三小,五方便,速效、高效、长效,剂量小、副作用小、毒性小,生产、储藏、运输、携带、使用方便,中药新制剂研究程序,1.立题、选方 中药制剂设计的第一步：古籍、经验方、自由组方 2.药学部分研究 与质量有关的理化性质研究，制备工艺的研究，原料（药材和半成品）和成品质量控制方法与标准的研究，制剂稳定性的研究。 3.药理、毒理部分研究 药效学、一般药理学、药动学、毒理学 4.临床部分研究 临床、期试验和生物等效性试验,制备工艺的研究内容,剂型选择 提取工艺研究 分离与纯化、浓缩与干燥工艺研究 制剂成型性研究 中试研究 研究资料的整理与

8、要求,中药制剂工作的基本过程,有效方药,药效物质,适宜剂型,中药药效物质的提取、分离、纯化,中药制剂成型的技术、工艺,总提浸膏或流浸膏、有效部位、 有效成分群、单一成分,中药的组成成分,有效成分 effective component 是起主要药效的物质，一般指化学上的单体化合物，能用分子式和结构式表示，并具有一定的理化性质，如某种生物碱、苷、挥发油、有机酸等,定义,有效部位（effective fraction ） 即经过纯度检查不是单体化合物、而是混合物,辅助成分,定义,auxiliary component 系指本身无特殊疗效，但能增强或缓和有效成分作用的物质，或指有利于有效成分浸出或增

9、强制剂稳定性的物质,三）无效成分 invalid component 系指无生物活性，不起药效的物质。有的甚至会影响提取的效能、制剂的稳定性、外观和药效等。 （四）组织成分 organic component 系指一些构成药材细胞或其他不溶性的物质，如纤维素、栓皮、石细胞等,第二节 中药有效成分和有效部位的提取,一、药材的预处理 （一）药材品质检查 来源、品种鉴定、有效成分或总浸出量含量测定、含水量等。 （二）粉碎 目的：增加药材表面积 原理：是利用外加机械力，部分地破坏物质分子间内聚力，是药物块粒减小，表面积增加，是机械能转换成表面能的过程,方法：单独粉碎与混合粉碎：氧化性、还原性、贵重、刺

10、激性、低共熔药物单独粉碎。 干法粉碎与湿法粉碎：刺激性、特别细度、毒性大的药物湿法。 低温粉碎：软化点、熔点低、芳香性、含油药物。 器械：作用力分为截切、撞击、研磨、挤压、劈裂、锉削作用力，常为综合力。 锤击机：锤击、 钢齿（万能粉碎机,球磨机：物料和钢球装量为罐体总容积50%，转速： 临界转速=42.3/D1/2, 在临界转速时，球体已经失去研磨作用，实际值为临界转速的75%。D=圆筒内径 流能磨：超微粉碎、热敏物料、无菌粉碎,三）过筛 药筛：药典规定的筛为标准筛。种类分为编织筛、冲制筛，质地分为尼龙、铜丝、铁丝。 药典筛分九号，号越大，筛孔越小。 每英寸有多筛孔就叫多少目。 粉等：药典规定

11、6个等级：最粗粉（全部通过1号筛）、粗粉（2号筛）、中粉（4号筛）、细粉（5号筛）、最细粉（6号筛）、级细粉（8号筛,定义,提取（extraction）是指用适当的介质和方法，从药材中溶出有效成份的过程，不同于以溶解和分配系数为主的液-液萃取，通常需要预先的浸出过程（leaching process）,二、有效成分和有效部位的提取,浸出理论,溶剂浸出扩散理论 水蒸气蒸馏原理 超临界流体萃取原理,Leaching theory,1.溶剂浸出扩散理论,浸出过程指溶剂经浸润、溶解、扩散、置换四个阶段，获得浸出液的过程,Infiltration Dissolution Diffusion Replac

12、ement,浸提辅助剂：酸、碱、表面活性剂,常用溶媒：水、乙醇、丙酮、植物油、甘油、丙二醇、乙醚、氯仿,溶媒,浸出原则：选用合理的浸出溶剂和方法，将有效成分及辅助成分尽可能地浸提出来，而使无效成分和组织物尽量少混入或不混入浸提物中,Fick扩散定律,Fick第一扩散公式： M=S(dc/dx)dt*D M扩散物质量；dt扩散时间；dc/dx浓度梯度；D扩散系数 ；S扩散面积 扩散系数：DRT/N*6r R为摩尔气体常数；T为绝对温度；N为阿伏加德罗常数；r为扩散分子半径；为粘度,浸 出,药材的粉碎度,影响浸出的因素,浸出溶剂及pH,药材与溶剂 相对运动速度,浸出压力,浓度梯度,浸出温度,浸出时

13、间,浸提设备及 新技术应用,提高浸出效果的措施,药材粉碎到适当的粒度 提高浓度梯度 浸出温度、次数、时间 选择适当浸出介质(水、乙醇) 方法：传统方法 新技术、新工艺（超声波、流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等,常用浸出方法,煎煮法（decoction,泛指用加热煮沸浸出药材成分的方法，包括以水为溶剂煎煮和以不同浓度乙醇水溶液为溶剂回流浸出,定义,符合中医传统用药习惯，溶剂易得、价廉，最广泛应用,有效成份能溶于水、乙醇，对湿热均稳定的药材,优点,适用,药材,鉴定、质检,炮制,浸泡,煎煮（回流,溶剂,收集提取液,工艺流程,煎煮法（decoction,药材,提取液,浓缩,煎煮,浸渍法(

14、Maceration process,定义,加定量溶剂浸泡提取药材有效成份的静态浸出方法,酒剂、酊剂常用制备方法,一次浸渍法：定量溶媒一次浸渍完毕 多次浸渍法：定量溶媒多次浸渍，减小药渣吸 液损失,分类,冷浸法：常温下（）溶媒中浸渍。 温浸法：溶媒中浸渍,药材鉴定、质检炮制浸渍收集浸液,多在常温下进行，浸出物稳定性受温度变化影响较小，但扩散达到平衡所需时间较长,工艺流程,渗漉法（percolation,定义,是将药材粉末盛于一定规格的渗漉装置中，使浸出溶剂渗过药粉、同时连续收集浸出液的动态浸出方法,动态浸出，良好的浓度差，扩散效果好，耗时短，提取完全 省去分离浸出液的时间和操作； 粒度和操作要

15、求高； 不适宜易膨胀的药材提取,特点,1.润湿 药材6070溶媒 粗粉 湿粉 浸润、搅拌、 2.装筒 垫脱脂棉分次装入药材湿粉压平盖滤纸加重物 3.浸渍 开活塞加入溶媒排除空气流出液和添加的溶媒倒入筒内加盖放置浸提2448h 4.渗漉 打开活塞，控制渗漉液流出速度,工艺流程,适用,能粉碎成适宜粉碎度的药材，需制备成较高浓度制剂的药材，及有效成份含量低的药材; 但不适于新鲜、易膨胀药材的浸出,蒸馏法 (distillation,定义,将含有挥发性成份的药材与水共蒸，使其挥发性成分随水蒸气一并馏出的一种浸出方法,含挥发性成份药材的浸出，当药材不以挥发性成份为主要治疗成份时，一般仍需提取挥发油，药渣

16、再用其它方法浸出，以保留综合有效成份,适用,水中蒸馏法、通水蒸气蒸馏法、水上蒸馏法,方法,水浸出制剂,含醇浸出制剂,含糖浸出制剂,D,精制浸出制剂,常用浸出制剂的分类,1.具有药材各浸出成分的综合作用，有利于发挥某些成分的多效性，适应了中医辨证论治的需要。 2.作用缓和持久，毒性较低。 3.提高有效成分的浓度，减少剂量，便于服用。 4.但浸出制剂中由于多种成分共存，有效成分会发生水解、氧化、沉淀、霉变等理化性质的变化，有时会严重影响制剂的质量和药效,浸出制剂的特点,常用浸出方法,浸渍法 （冷浸,煎煮法 （热提,渗漉法 （连续冷浸,水蒸气 蒸馏法,中药制剂新技术,半仿生提取法：1995年提出,对

17、消化道给药制剂,pH梯度提取。 超临界流体提取法：1879年发现，60年代应用，80年代引入我国，90年代用于中药。 加压逆流提取法 酶法：加酶分解果胶、蛋白、淀粉，使之易分离。 旋流提取法：高速搅拌提取。 超声提取法,超声提取技术,超声提取是利用超声波(频率20KHz)具有的机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的技术,超临界流体提取简介,定义,超临界流体提取（supercritical extraction, SCE）利用超临界状态下的流体为萃取剂，从液体或固体中萃取中药有效成分，并进行分离的方法,超临界流体（supercritical

18、fluid, SCF） 超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体。密度接近液体，粘度接近气体，扩散系数比液体大100倍,采用CO2超临界流体的原因,CO2的临界温度(Tc)为31.06，接近室温 CO2的临界压力(Pc)为7.38MPa，比较适中 CO2的临界密度为0.448g/cm3，在超临界溶剂中属较高的 CO2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉 加入与被提取成分有强亲和力的夹带剂（水、乙醇）可以实现选择性分离,SFE工艺流程,以CO2 为例，一般工艺流程如下,超临界流体萃取技术工艺参数,压力 温度 CO2流量 萃取时间 药材粉碎度,Supercritical fluid extr

19、action,优点,具有选择浸出特性(加入夹带剂）; 具高的提取效率，尤适于水不溶性成分； 适于不耐热组分提取； 溶剂易回收，不残留，节能显著； 以CO2为SCF，安全，无污染,其基础研究还有待加强，相平衡与传质基础理论与数 据尚嫌不足； 被分离物系混合物，组成复杂，操作条件或夹带剂的 应用均带有相当的经验性； 操作压较高（840 MPa，0.1 MPa约为1大气压）， 对设备要求严格； 适用范围、品种选择、生产规模都还受到限制,待改进的地方,第三节 中药浸出物的分离与纯化,定义,分离（separation）是指药渣与药液的分 离，或微粒与真溶液的分离 一般采用滤过或沉降的方法 溶剂与溶质的分

20、离则可用浓缩和干燥来完成 分离的对象是粗分散体系，目的是除去微粒 或溶剂,浸出物的纯化（purification）是除去无效 成分，保留有效、辅助成分的操作。 物理纯化法与化学纯化法 纯化的对象是分子分散体系，目的是除去无 效成分或有害成分,中药浸出物的分离原理与方法,一)滤过与沉降 滤过（filtration）与沉降（sedimentation）是在粗分散体系中获得药液或沉淀的过程，是中药制剂制备常规而重要的操作工艺 (二) 反渗透法 反渗透（reverse osmosis, RO）是利用反渗透膜选择性地只能透过溶剂（通常是水）而截留离子的物质的性质，以膜两侧静压差为推动力，克服溶剂的渗透压，使溶剂通过反渗透膜而实现对液体混合物进行分离的过程,中药浸出物的纯化方法,物理纯化法,溶剂沉淀法,热处理冷藏法,超滤法 (ultrafiltration,吸附法,分子蒸馏,物理纯化法,定义,利用浸出物复杂成分的不同物理性质，用物理方法将无效成分从浸出物中分离除去的方法,分类,溶剂沉淀法,热处理冷藏法,超滤法 (ultrafiltration,吸附法,分子蒸馏,溶剂沉淀法,所提成分在水、醇中均可溶，但在其中一种溶剂中溶解度较低，常用的是： 水煮醇沉法：可除淀粉，果胶，蛋白和多糖等 醇提水沉法：可除树脂，色素，油脂等 需先对提取液进行浓缩,热处理冷藏法,药液煮沸后0-4冷藏过夜