四川大学药剂学：24 第十五章 其它黏膜给药制剂

1、第十五章 其它黏膜给药制剂Chapter 15 Other mucosal drug delivery preparation,第二节 鼻黏膜给药制剂 Section 2 nasal mucosal drug delivery preparation,一、鼻黏膜给药制剂的概念及其研究进展 Definition and developments of nasal mucosal drug delivery preparation 系指将药物制成供鼻腔内使用，产生局部治疗作用或经鼻黏膜吸收发挥全身治疗作用的制剂,主要剂型有滴鼻剂、吸入 喷雾剂、喷粉剂、鼻用凝胶剂、 微球剂、脂质体及纳米粒等鼻用新型

2、给药系统。 经鼻腔黏膜给药达脑靶向治疗目的是近年来鼻黏膜给药新剂型开发研究的新热点,主要问题： 大分子药物穿透性差、生物利用度低、吸收不规则；局部刺激性及对纤毛的毒性,二、鼻腔黏膜的结构与生理特点 Structure and physiological properties of nasal mucosa 三、鼻黏膜给药的特点 Characteristics of nasal mucosal drug delivery （1）可产生局部治疗作用或经鼻黏膜吸收直接进入体循环发挥全身治疗作用。 （2）药物可通过嗅觉区进入中枢神经系统达脑靶向治疗目的，特别是亲水性或大分子药物的主要传输途径；亲脂性分

3、子型药物经鼻黏膜吸收进入体循环，透过血脑屏障进入中枢神经系统 （3）鼻腔黏膜较薄，黏膜上皮细胞下有丰富的毛细血管和淋巴网，有利于蛋白质多肽类大分子药物通过,4）鼻腔黏膜拥有众多细微绒毛，具有较大的药物吸收有效表面积及丰富的毛细血管和淋巴网，药物吸收迅速，发挥药效较快，几乎与静脉注射给药相当。 （5）可避免胃肠道给药所致消化液pH、菌群代谢、酶系统降解和肝脏首过效应。如黄体酮鼻黏膜给药生物利用度是口服给药的510倍。 （6）鼻黏膜给药方便，患者顺应性好，尤其适合儿童及不能口腹用药的患者,四、鼻黏膜吸收促进剂 Penetration enhancer of nasal mucosal drug d

4、elivery,胆酸盐类， 脂肪酸及其酯类， 糖苷类，如皂苷； 聚氧乙烯醚类， 聚氧乙烯酯类，如聚氧乙烯-10-单油酸酯。 牛磺双氢褐霉酸钠、甘草酸、甘草次酸、二甲基-环糊精、羟丙基-环糊精等作吸收促进剂的报道,对鼻腔药物吸收途径的研究十分重要。如果能够对鼻黏膜吸收基础研究有所突破，鼻内药物的释放及鼻生物利用度就可以获得较大进展。 2002年12月，北京金源公司的胰岛素鼻喷雾剂在国内首次上市,五、鼻腔给药新剂型,一）滴鼻剂（二）鼻用喷雾剂 （三）鼻用凝胶剂（四）鼻用微球剂,第三节 栓剂及其他直肠黏膜给药制剂Section 3 Suppository and rectal mucosal dru

5、g delivery preparations,一、栓剂的概念及其研究进展 Definition and development Suppository are solid dosage forms intended for insertion into body orifices where they melt, soften, or dissolve and exert local or systemic effects. 系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂,使用腔道不同可分为肛门栓、阴道栓、尿道栓、鼻用栓、耳用栓等 应有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后，在体温条件下应能熔融

6、 、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物产生局部作用或全身作用,The shape and size of a suppository must be such that it can be easily inserted into the intended orifice without causing undue distension, and once inserted, it must be retained for the appropriate period,图15-1 各种栓剂外形,二、直肠黏膜的结构与生理特点 Structure and physiological pro

7、perties of rectal mucosa 1.直肠黏膜的生理解剖 Anatomy and physiology of rectal mucosa 人体直肠长度为12-15cm，表面无绒毛，褶皱少，表面积小，只有0.02-0.04m2(而小肠可达200m2)； 直肠分泌液pH约为7-8，体积仅有0.5-1.25ml； 与直肠相连有上、中、下直肠静脉,2.直肠黏膜的吸收特点 Absorption properties of rectal mucosa 药物经直肠黏膜上皮细胞吸收后： 一条是经下直肠静脉和肛门静脉、髋静脉直接进入人体循环而发挥全身治疗作用，可以避免肝脏首过效应的有效途径； 另

8、一条是经上直肠静脉、门静脉进入肝脏，代谢后进入人体的循环。 栓剂引入直肠的深度愈小（大约距肛门约2 cm处），栓剂中药物在吸收时不经肝脏的量愈多。一般为总给药量的50%-75,图15-2直肠的主要血管及使用栓剂的适当位置 1-下腔静脉；2-经肠系膜下静脉至肝门静脉系统；3-右髂总静脉；4-直肠上静脉；5-直肠中静脉；6-直肠下静脉；7-栓剂,三、直肠黏膜给药的特点 Properties of rectal mucosa drug delivery （1）Local action 局部作用 通便、止痒、缓和刺激、止痛、治疗痔疮及肛门直肠炎症等 （2）Systemic action 全身作用 肛门

9、栓剂、含药灌肠剂等,药物不受胃肠pH或酶的破坏； 对胃有刺激的药物可直肠给药； 药物从直肠吸收，可以避免口服时受肝脏首过作用的破坏，还可以减少药物对肝脏的毒性和副作用； 药物直接从直肠吸收比口服受干扰少； 栓剂的作用时间比一般口服片剂长； 对不能或不愿吞服药物的患者或儿童，直肠给药比较方便； 对伴有呕吐的患者是一种有效的用药途径,直肠无蠕动作用，表面无绒毛，皱褶较少，其有效吸收面积及局部体液容量比胃、小肠均要小得多，故直肠一般不是药物吸收的理想部位,四、栓剂的基质与附加剂 Bases and additives （一）栓剂的基质 Bases 理想基质的要求 在室温下应有适当的硬度，塞入腔道时不

10、致变形或碎裂。 在体温下易软化、熔化或溶解； 与药物混合后不起作用，亦不妨碍主药的作用与含量测定； 对粘膜无刺激性和无毒性，无过敏性，其释药速率应符合治疗要求，需产生局部作用者一般要求释药缓慢而持久,本身性质稳定，贮藏中应不影响其生物利用度，不发生理化性质的变化，不易生霉变质等； 具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水； 适用于热熔法及冷压法制备栓剂； 油脂性基质还应要求酸价在0.2以下，皂化价约200-245，碘价低于7，熔点与凝点之差要小,1油脂性基质 （1）可可豆脂（cocoa butter）常温下为黄白色固体，无刺激性，可塑性好，性质稳定，熔程为3134 （2）半合成脂肪酸酯 1）混合脂

11、肪酸甘油酯 系由月桂酸及硬脂酸与甘油酯化而成的脂肪酸甘油酯混合物，为白色或类白色蜡状固体； 具有油脂臭，在水或乙醇中几乎不溶，根据熔点等不同有四种型号：34型（熔点33-35）、36型（35-37）、38型（37-39）与40型（39-41,2）椰油脂 系椰子油加硬脂酸与甘油经酯化而成。为乳白色块状物，具有油脂臭，水中不溶，熔点为35.737.9，抗热能力较强，刺激性小。 （3）棕榈酸酯 棕榈仁油加硬脂酸与甘油酯化而成。 （4）硬脂酸丙二醇酯 硬脂酸和丙二醇酯化而成，单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，略有类似脂肪之臭，在水中不溶，遇热水可膨胀，熔点3638，无明显的刺激性，安全、无

12、毒,2水溶性基质 （1）甘油明胶（gelatin glycerin） 甘油能防止栓剂干燥，通常用水:明胶:甘油=10:20:70的配比。 注意在干燥环境中的失水性。 易滋长真菌等微生物，故需要加抑菌剂如对羟基苯甲酸酯类,2）聚乙二醇（polythylene glycols） PEG 1000、4000、6000三种的熔点分别为38-40、40-48、55-63。 将两种或两种以上的不同分子量的聚乙二醇加热熔融，混匀，制得所要求的栓剂基质 （1）低熔点基质 （聚乙二醇1000 96%，聚乙二醇4000 4%）熔点低，夏季要用冰箱贮存，适用于需要快速溶解的栓剂。 （2）高熔点基质 （聚乙二醇100

13、0 75%，聚乙二醇4000 25%）可以抗热。可以在略高于前一基质的温度下贮存，适用于要求主药释放缓慢的栓剂,3）吐温-61 系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，为淡琥珀色可塑性固体，熔程为3539，有润滑性。 本品是非离子型表面活性剂，与水性溶液可形成稳定的水包油乳剂基质。 其他如聚氧乙烯硬脂酸酯类的硬脂酸聚烃氧（40）酯，聚乙烯聚丙烯共聚物如泊洛沙姆亦可作为水溶性基质使用,二）栓剂的附加剂 Additives 1表面活性剂 增加药物的亲水性 2抗氧剂 叔丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基对甲酚（BHT）、没食子酸酯类等。 3防腐剂 4硬化剂 若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可以加入硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕蜡等调节,5乳化剂 含有与基质不能相混合的液相时 6着色剂 7增稠剂 氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等。 8吸收促进剂 非