中药天然药物创新研究思路

1、中药、天然药物创新研究思路,屠鹏飞,北京大学药学院,北京大学中医药现代研究中心,概述,创新是中华民族的灵魂,一项创新可以诞生一个学科，一项创新,可以形成一个产业，一项创新可以拯救,一个企业,原始创新,集成创新,引进、消化、吸收、创新,中药,天然药物,活性筛选,活性提取物,TLC,或,HPLC,分析,化合物,分离与结构鉴定,衍生物合成,与结构沟通,活性筛选,活性化合物,动物试验,作用机,理研究,系列化合物,NMR,规,律研究,MS,规,律研究,中药或著,名植物药,定量分析,指纹图,谱研究,DAD,LC-MS,分析,DAD,CAD,比较分析,高含量,化合物,HSCCC,药代动力学,体内代,谢研究,

2、一、基于中药化学成分的创新研究思路,二、基于中药、天然药物的新药或先,导化合物发现的创新技术及其思路,文,献,古,籍、民,族,民,间、临,床,名,方、天,然,产,物、国外天然药物、老药,活性筛选,收集样品,提取,粗提物,体外方法,体内方法,有活性,无活性,分离,结构鉴定,活性跟踪,有效部位,有效成分,活性先导化合物,结构优化,构效关系研究,活性化合物,新药研发,新药研发,有效部,位新药,有效成,分新药,新药研发,新化学药,1,新,药,的,发,现,过,程,代谢产物,体内代谢研究,活性筛选,活性化合物,2,靶酶亲和色谱质谱联用技术,用于天然,产物活性成分的快速筛选、分离、结构,鉴定,3,分子烙印色

3、谱质谱联用技术,用于天然,产物活性成分的快速筛选、分离、结构,鉴定,一级色谱,二级色谱,三级色谱,高通量筛选,LC-MS,LC-NMR,4,多维色谱高通量筛选快速结构鉴定,LC-MS,LC-NMR,联用技术,流,份,5,LC-MS-DS/HPLC/HTS,快速分离、结构鉴定、活,性筛选技术体系,Rhein-8,O,D-glucopyranoside,6,天然产物结构优化新技术,土壤微生物转化,肠内菌转化,动植物反应器转化,化学方法结合生物方法联合转化,7,以中医理论为指导的创新药物的发现,从补肾阳到治疗老年痴呆症新药的研发,苁蓉总苷胶囊的研制,研究思路,中医理论,呆痴多属髓,海亏空，治当补肾益

4、髓,活性筛选,肉苁蓉,有效部位筛选,苯乙醇苷类,含量测定,管花肉苁蓉,肉苁蓉,锁阳,淫羊藿,巴戟天,选择中药,活性成分、作用,机理、体内代谢,药学、药理,毒理、临床,8,以传统中医组方理论为指导的创新药物的发现,中药有效部位复方制剂的研发,注射用丹七通络（冻干）的研制,研究思路,三七注射液,益气活血,丹参注射液,活血化瘀,中医治疗冠心病,益气活血,三七总皂苷丹参总酚酸,中药有效部位复方制剂,9,认真、细致的观察、调查、分析,是创新药物发现的途径之一,从龙血竭活性成分研究到治疗缺血性脑,中风和抗真菌药物的发现,研究思路,剑叶龙血树,真菌感染或受伤,分泌树脂,活血止血、去腐生肌,活血止血有效成分研

5、究,抗真菌活性,成分研究,活血成分,黄酮类,止血成分,鞣质类,抗真菌成分,黄烷,二苯乙烯类,结构改造与构,效关系研究,抗真菌药物,治疗缺血性脑中风新药,10,多学科合作也是创新发现,的有效途径,苦丁茶冬青的化学成分及降血,脂、抗动脉粥样硬化研究,三、中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路,单味中药,中药复方,化学成分研究,LC-DAD-MS,分析,构建化学组分库,拆方试验,模型动物,药理学试验,基因组学,蛋白组学,含药血清,体外活性试验,基因组学,蛋白组学,代谢组学,药代动力学,药效试验,机理研究,LC-DAD-MS,分析,构建化学组分库,活性评价,阐明化学组学与,基因组学、蛋白,组学的关系

6、,阐明中药复杂体系的物质基础,药理作用、作用机理,阐明药理作用,作用机理,四、基于天然产物的化学生物学研究,植物多糖的作用靶点与分子结构研究,中药,系统化学成分研究,阐明其化学成分,化学对照品的快速制备,工艺和质量标准研究,制备部分化学对照品,TLC,鉴别,方法研究,多成分含量,测定研究,HPLC,指纹图谱,检测方法研究,建立专属性,TLC,鉴别,建立多成分,含量测定,建立指纹图,谱检测标准,水分,灰分、酸,不溶性,灰分,炽,灼残渣、重金属,农残分析,建立水分,杂质和,有害物质的检,查,构建中药材质量标准体系,性状,组织、粉末,鉴别,建立性状、组,织、粉末鉴别,五、中药质量标准创新体系的构建思

7、路,五、中药资源及可持续利用创新研究思路,1,中药资源调查,必要性,常用和少常用中药材约,1000,余种，已有,200,种实,现人工种植，但仍有多数品种完全或部分依靠野生资源,进行中药资源调查，摸清家底，仍是实现中药资源可持续,利用的重要研究内容，同时对中药资源的保护也有重要意,义,中药资源调查研究的主要内容,阐明药用资源的种类、分,布、气候特点、生态环境、蕴藏量、产量和可持续开发量,等，为药用植物的栽培、可持续利用和资源保护提供科学,依据,传统调查方法,实地调查、标本采集、样方分析,资源调查新方法,实地调查、样方分析、遥感技术、构建,中药资源立体数据库,2,天然产物资源学与植物化学亲缘学研究

8、,天然产物的资源学,主要研究天然产物及其母核和衍生物,在各科属植物中的分布、含量、资源品质等，从而构建中,国天然产物资源数据库,天然产物的资源品质研究,主要是阐明天然产物在生物体,中的含量、是否属于主成分、相关物质的种类和含量、杂,质的种类和含量、分离纯化的难易程度、资源的可持续利,用量等，从而综合评价一种资源的品质,研究思路,以化学对照品为对照，采用,GC,GC-MS,HPLC-DAD,LC-MS,等色谱和色谱,光谱,波谱联用技术对同属、同科或,近缘植物进行系统分析，阐明天然产物及其母核和衍生物,在各科属植物中的分布和含量,对目前已上市或产业化前景较好的重点活性天然产物进,行资源品质研究，阐

9、明资源的利用价值,构建中国天然产物资源数据库,药用植物亲缘学,是研究药用植物的植物亲缘关系化学,成分疗效（药理活性及传统疗效）间的相关性的一门新,兴的边缘学科,研究思路,主要利用植物形态分类学、细胞和染色体分类,学、数量分类学和植物化学的研究结果结合药理、毒理研,究结果和传统疗效，对药用植物的亲缘学进行系统分析,归纳和总结药用植物的亲缘关系，为药用资源的开发利用,提供科学依据,植物化学亲缘学,是一门研究植物化学成分亲缘关系的科,学,主要研究内容,根据各分类等级植物所含化学成分的类型,含量、特征性成分，分析、归纳植物亲缘关系、次生代谢,产物的进化趋势，并预测各种植物可能含有的成分类型,意义,对于

10、天然产物资源的开发利用、天然活性成分的研,究以及植物分类学和遗传学均有重要的作用,3,中药材引种栽培、野生抚育与优质中药材生产研究,中药材的引种栽培是解决中药资源问题的最有效的途径,中药材野生抚育,是指利用野生的环境和条件培育中药材的一种方法,一般是对野生植株分布较密的区域进行人工围栏和保护，并进行人工播,种或补植，利用野生环境生产中药材,中药材栽培研究急需解决的问题,野生中药材的引种栽培研究,中药材种子标准和种质评价研究,中药材优良品种繁育研究,中药材的栽培技术研究与标准操作规范,SOP,的制定,中药材病虫害防治研究,中药材野生抚育需研究的问题,野生环境下的播种和补植问题；野生抚,育的低产问

11、题；鼠害等野生动物的防治问题；药材的合理采收问题等,中药材的适宜区域研究与地区规划的制定,A,道地药材形成的机理,B,道地药材与非道地药材在化学成分、疗效上的比较研究,C,新栽培区,药材的质量评价研究,4,植物次生代谢产物的生源途径及其调控研究,研究思路,在现有生源途径研究的基础上，以模式植物结,合组织培养等生物技术方法阐明各类化合物的生,物合成途径和各步反应中的相关酶,以相关酶为模板，采用生物技术阐明其调控基,因,采用基因敲除或转基因等方法，证实相关基因,对次生代谢产物的调控作用,通过改变生长条件及添加化学物质等方法以及,转基因和基因敲除等生物技术，研究各种因素对,相关酶及其活力以及相应的次

12、生代谢产物的调控,作用，从而建立植物中次生代谢产物的调控方法,5,野生珍稀、濒危中药材资源保护研究,野生药用植物濒危机制研究,濒危因素主要来源于内因和,外因，内因包括植物的遗传、生长、发育、生殖及其环境,适应性等，外因包括气候、生态环境的变化、大面积病虫,害的侵袭等自然灾害和过渡采挖、土地过渡开垦、开发等,人为灾害,野生药用植物濒危的评价方法及其标准研究,从资源的分,布范围、蕴藏量、繁殖能力、开发量等方面进行系统评价,根据目前的资源蕴藏量和年减少量建立合理的评价标准,野生珍稀、濒危药用植物的保护方法研究,应根据物种的,特点，采取就地保护、迁地保护、建立保护区、植物园保,护和种质资源库保护等方式进行保护，为了确保保护的安,全性，对于一个物种应采取多种形式进行保护,6,中药材加工方法的创新研究思路,鲜药的加工,传统方法,鲜管花肉苁蓉,自然干燥,3-4,月,体内水解酶,管花肉苁蓉药材,新加工方法,鲜管花肉苁蓉,切片,高温杀酶,干燥,管花肉苁蓉饮片,苯乙醇苷类含量明显降低,苯乙醇苷类成分含量提高,5,10,倍,Comparis