重复测量资料的统计分析方法

1、重复测量资料的统计分析方法在临床医学研究中，一些干预研究和纵向研究都经常会涉及到同 一研究对象的多次观察，而同一个对象的多次观察的记录资料称为重 复测量的资料。由于同一对象不同时间点的观察往往存在相关的问 题，也就是存在不独立性的问题，而大多数的医学统计方法都要求资 料是独立，所以这些资料的统计分析需要比较特殊的统计方法进行分 析。本节将先举例介绍常见的重复测量资料， 并介绍相应的重复测量 资料的统计分析方法。、单个样本的重复测量资料例1为了考察某药物减肥的作用，现考察 5个身高为160cm、服用该药的女性肥胖者，疗程为3个月，这5名女性肥胖者在服用该 药前后的体重测量值（kg）如下:肥胖者编

2、号12345服药前体重5052495546Yoi服药后体重4851495245Yii这是一组观察对象的资料，每个观察对象有两个时间点的测量资 料，因此这是最简单的重复观察测量资料 （也可以认为配对设计的资料）。由于各个观察对象在服药前的体重不全相同， 所以其体重含有服药前的体重个体变异成分，而在服药后，各个观察对象的体重下降幅 度也不全相同，故存在体重下降幅度的个体变异成分， 因此观察对象 在服药后的体重中不仅含有体重下降幅度的个体变异成分，而且还含 有服药前的体重个体变异成分，故服药前后的体重资料不独立。对于 这种不独立资料的统计分析一般采用变异成分的分解或消除某一个 体变异成分的方法进行统

3、计处理的。如配对 t检验和符号秩检验就是采用服药前后资料相减作为统计分析数据， 因而消除了服药前体重的 个体变异，使进入统计分析的资料仅含有体重下降幅度的个体变异, 但这种消除某种不独立的变异成分的统计方法无法对比较复杂的重复测量资料进行统计分析。因而本节将借助统计软件Stata介绍应用混合模型(Mixed Model)对重复测量资料进行统计分析。设观察对象体重的总体均数为0，服药后体重总体均数为即服药前后的体重改变量的总体均数为1 一 0。若 =0说明服药前后的体重平均变化为0,即无疗效；若 0, 说明服药后的平均体重高于服药前的平均体重， 即该药对减肥有不利的作用。针对本例服药前后的体重总

4、体均数的变化关系，引入自变量t，建立下列服药前后的体重总体均数表达式(即混合模型的确定性部分表达式)。(12-1)t=0时，为服药前的体重总体均数0； t=1时，为服药后的 体重总体均数 1。应用混合模型可以对本例资料进行统计分析，其中 和0的参数估计一般采用限制的最大似然法，然而计算相当复 杂，故我们将借助Stata软件对上述资料用混合模型进行统计分析, 相应的Stata软件的数据格式如下。tyno0501052204930554046514811512149315241455其中y为体重测量值，t为服药时间的自变量，no为观察对象的编号，相应的Stata操作命令如下:Random-effe

5、cts GLSregression = 10Group variable (i) : nogroups =5R-sq: within = 0.6533group: min 二 2betwee n二avg =2.0overallmax =2NumberNumber ofObs perof obs0.0612Ran dom effects u_i Gaussia n =7.54corr(u_i, X) = 0 (assumed)=0.0060Wald chi2(1)Prob chi2y 195% Co nf. I nterval+Coef. Std. Err.P|z|t2.399389l-.400

6、6105-1.4.509902-2.750.006_consl50.41.37113136.760.00047.7126353.08737+sigma_u | 2.9580399sigma_e | .80622577rho | .93085106 (fractionof varianee due to u_i)估计值为1.4,0估计值为50.4,而 1的估计值=50.4-1.4= 49。H0:= 0即无减肥疗效Hi：0 即服药前后的人群平均体重不同=0.05相应的卩值=0.006,因此服药前后平均体重的差异有统计学意 义，故可以认为该药物有减肥疗效。例2为了考察某药物在疗程为6个月中的持续减肥

7、作用，现考 察5个服用该药的女性肥胖者并且身高为 162cm的，这5名女性肥胖者在服用该药前、服药3个月和服药6个月的体重测量值（kg）如下:肥胖者编号服药刖3个月6个月14846422535147352524845251485535249这是一组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料，因此同一对象的不同观察时间点的观察资料是相关的。（也可以视为配伍区组设计的观察资料，用随机区组设计的方差分析或Friedman秩检验的统计方法检验该药物的减肥作用），因此可用混合模型进行统计分析。设观察对象在服药前的体重总体均数为0、服药3个月时的体重总体均数 0+ 1,服药6个月时的体重总体均数为0+ 2

8、,即:1为服药3个月时的体重平均改变量，2为服药6个月时的体重引入自平均改变量。针对本例服药前后的体重总体均数的变化关系, 变量ti和t2,建立下列服药前后的体重总体均数表达式(12-2)若ti=t2=0时，为服药前的体重总体均数0； ti=1，0,t2=0 时，为服药3个月时的体重总体均数0+ 1。若10,说明服药3个月时的服药人群平均体重低于服药前的平均体重，即该减肥药有 效，反之无疗效；ti=0，t2=1时， 为服药6个月时的体重总体均数o+ 2,而20同样反映该减肥药有效或无效。若2 chi2of obs0.4602y I95% Co nf. I nterval+Coef. Std.

9、Err.P|z|t1I-1.2.3829708-3.130.002-1.950609-.4493909t2I-4.8.3829708-12.530.000-5.550609-4.049391_consI51.61.10453646.720.00049.4351553.76485+sigma_u | 2.394438 sigma_e | .60553007 rhoI .93989071 (fractionof varianee due to u_i)3个月时的体重与6个月时的体重比较的Stata命令和输出结果如下:test t1=t2(H0:2 =1)(1) t1 - t2 = 0.0chi2(

10、 1) = 88.36Prob chi2 =0.00001估计值为1.2(kg),2估计值为4.8(kg),服药前体重总体均数0的估计值为51.6(kg);服药3个月时的体重总体均数 0+1的估计值为51.6 1.2= 50.4(kg);服药6个月时的体重总体均2 的估计值为 51.6 4.8=46.8(kg)。Ho：1 = 0即服药3个月时减肥无效Hi：0 即服药3个月时与服药前的人群平均体重不同=0.05相应的卩值=0.002,因此差异有统计学意义，故可以认为该药物在服药3个月时有减肥疗效。H0：2= 0即服药6个月时减肥无效H1：20 即服药6个月时与服药前的人群平均体重不同=0.05相

11、应的P值0.001，因此差异有统计学意义，故可以认为该药物在服 药6个月时有减肥疗效。H0：2=1即从服药3个月至6个月时，没有继续减肥H1 : 2 1即服药6个月时与服药3个月的人群平均体重不同=0.05相应的P值0.001，因此差异有统计学意义，故可以认为服药3个月至6个月期间，继续有减肥疗效。多个样本多个时间点重复观察资料例12-3为了比较A药和B药在疗程为6个月中的持续减肥的疗效，现有10个身高为160cm的女性肥胖者志愿参加这项研究。 随 机分成2组，每组各5人。分别考察这2组肥胖者在服药前、3个月 和服药6个月的体重变化。这2组肥胖者在服用该药前、服药3个 月和的体重测量值（kg）

12、如下:组别和肥胖者编号服药前3个月6个月A药组1号524942A药组2号515046A药组3号504941A药组4号514944A药组5号494740B药组1号515453B药组2号494746B药组3号504744B药组4号494841B药组5号525048这是两组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料，同样对于同一对象的不同观察时间点的观察资料是相关的， 但由于需要比较两个药的减肥疗效，所以两因素方差分析，随机区组设计的方差分析或Friedman秩检验的统计方法都不适用于本例的数据统计分析,但仍可用混合模型对本例资料进行统计分析。由于这是两组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料,

13、所以仍可以借用上例的总体均数表达式（12-2）分别描述每一组体重变化规律，因此可以得到下列总体均数表达式:(12-3)(12-4)卩=卩10 + P/ +P12t2由于应用混合模型进行统计分析需要建立两组统一的总体均数表达式，因此引入统一参数3-100，4111，5122,代入（12-4）式，得到B组总体均数表达式(12-5)卩=卩0 + S + (氏 + P4)t1 + ( 6 + P5)t2=% + 肌 + (2+6 + 0為 + 陀2引入分组变量g=0表示A组，g= 1表示B组，因此两组的总体均数表达式均可表示为(12-6)卩=巴 + 虹1 + 陀2 +虹1 X g + p5t2 X g

14、用g=0, 1; t1=0, 1和t2=0, 1代入（12-6）式，得到相应两组各个时间点的总体均数:组别服药前（t1=0,服药3个月（t1 = 1,服药6个月（t1=0,t2=0)t2=0 )t2=1 )A组（g0o+10 + 2=0)B组（go+30+1 +3 +0 +2 +3 +=1)4533+43 +5两组差异为若 4和5不全为0,则称两种药物与服药时间对疗效有交互作用。两组在3个时间点的总体均数差异分别为3 +5，因此只需检验 Ho：3= 0、Ho :3 +4 = 0 和 Ho：3 +5= 0就可以推断两组总体均数差异。反之若 4和 5全为0,则称两种药物与服药时间对疗效无交互作用,

15、并且两组各个时间点的gen gt2=g*t2产生交互作用项变量g总体均数差异均为3，因此只需检验Ho :3 = 0就可以推断两组的总体均数差异。我们同样借助 Stata软件对上述资料用混合模型进行统计分析，相应的Stata软件的数据格式如下。ygnot1t2520100490110420101510200500210460201500300490310410301510400490410440401490500470510400501511600541610531601491700471710461701501800471810441801491900481910411901521100050

16、110104811001续左侧底部数据Stata操作命令如下:gen gt1=g*t1产生交互作用项变量gtixtreg y t1 t2 g gt1 gt2,i( no)Random-effects GLSregressionNumberof obst1 |-1.8 1.053565 -1.71 0.08830Group variable (i) : noNumber ofgroups10R-sq: within = 0.8288Obs pergroup: min 二between = 0.0973avg =3.0overall = 0.5927 max =Wald chi2(5)Prob c

17、hi2Random effects u i Gaussian78.32 corr(u_i, X) = 0 (assumed)0.0000y | Coef. Std. Err. z P |z|95% Co nf. I nterval-8 1.053565-7.590.000-3.86495.2649502t2 |-10.06495-5.93505-.4 1.612452-0.250.804-3.5603472.760347gt1 |.8 1.4899660.540.591-2.1202813.720281gt2 |4.2 1.4899662.820.0051.2797197.120281cons

18、|50.6 1.140175 44.38 0.00048.365352.8347sigma_u | 1.9300259sigma_e | 1.6658331rho| .57307692 （fractionof varianee due to u_i）由此得到（12-6）式中的 0估计值为50.6，1的估计值为-1.8，2的估计值为-8 ,3的估计值为-0.4 ,4的估计值为0.8和4.2。两组各个时间的总体均数估计如下A 组（g=0）B 组（g=1）B组-A组两组差异检验总总体总体总总体体均数总体均数体均数P值均估计均数估计均估计数值值数值050.60 +350.23-0.40.8040 +01 +3 +3+48.849.2+0.40.8