抗菌药物的作用机制和临床应用

1、抗菌药物的作用机制和临床应用,一、抗菌药物的基本概念,抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。 抗生素 是微生物的某些代谢产物，分子量小于5000，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二类。 抗菌谱 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 抗菌活性 药物抑制或杀灭细菌的能力,最低抑菌浓度（MIC） 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 抑菌药 仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（MBC） 药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。 杀菌药 不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物,二、抗菌药物的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响细菌胞浆

2、膜通透性 3.抑制细菌蛋白质合成 4.影响细菌叶酸及核酸代谢,内酰胺类抗生素,一、分类： 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂 -内酰胺类抗生素复方制剂,一、青霉素类,内酰胺环是抗菌活性的重要部分。 一）、天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素G（penicillin G） 性状 干燥粉末，水溶液中极不稳定 剂量用U表示,抗菌作用 窄谱 G+球菌、G+杆菌、G球菌、螺旋体。 临床应用 敏感菌感染的首选： 1.链球菌感染 如A组溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、猩红热、肺炎、心内膜炎等，草绿色链球菌引起的心内膜炎为首选,2.肺炎链球菌感染 敏感肺炎球

3、菌引起的肺炎、脑膜炎可作为首选药物。 3.脑膜炎奈瑟菌感染 流行性脑膜炎可作为首选药物，一般宜于磺胺嘧啶(SD)合用。 4.可作为梅毒、钩端螺旋体病、放线菌病首选药物。 5.可用于白喉、破伤风的治疗，青霉素G对细菌产生的外毒素无效，所以须加用抗毒血清,不良反应 1.过敏反应： 过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、 呼吸衰竭和中枢抑制。 预防措施： 2.赫氏反应 3.其他 剂量过大时可产生嗜睡、精神错乱、多发性肌阵挛,二）半合成青霉素,1.耐酸青霉素青霉素V 2.耐酶青霉素甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、双氯西林等，可注射和口服。 3.广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对耐药金葡菌感染无效。 氨苄西

4、林(AMP)，阿莫西林 amoxicillin 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 carbenicillin 不耐酸，注射。 哌拉西林(PRL,二、头孢菌素类,头孢菌素类（cephalosporins）是由头 孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），加上不同侧链制成的一系列半合成头孢菌素类抗生素。其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。 根据其抗菌谱、抗菌强度、对内胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺 酶稳定性,肾毒性,代表药,窄，与PG相似 G+ 2、3 代 G- 差,第二代,比一代广 G+ 3 ,

5、4代 G- 1代， 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效,第三代,更广 G+ 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,第四代,G+作用增强G- 3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定,较稳定,高度稳定,对多种-内 酰胺酶稳定,有,较一 代轻,基本无,基本无,头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄,头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁,头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定,头孢吡肟 头孢匹罗 头孢利定,头孢噻吩 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定,抗菌效果: 对于革兰阳性球菌，一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素 对于革兰阴性杆菌，一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素 四代头孢

6、菌素对于革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌几乎相同，并具有抗假单胞菌的效果,临床应用 第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿 路感染、皮肤和软组织感染； 第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、 菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制 严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代用于对第三代耐药的细菌感染,三、其他-内酰胺类抗生素,一）碳青霉烯类 除了对嗜麦芽窄食单胞菌、耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌和某些脆弱杆菌耐药外，对几乎所有的有质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定，因而是目前抗菌谱最广的药物，具有快速杀菌作用。 亚胺培南（IMI） 美罗培南

7、（MEM） 泰能是亚安培南与西司他丁等量配比的复方制剂,二）头霉素类 头孢西丁 （Fox） 头孢替坦 对革兰阳性菌有较好的抗菌活性，对包括脆弱类杆菌的厌氧菌有高度抗菌活性，但对铜绿假单胞菌耐药,三）氧头孢烯类 拉氧头孢 氟氧头孢 拉氧头孢对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌均有较强的抗菌作用,临床主要用于肠杆菌属与厌氧菌引起的感染,四）单环 内酰胺类 氨曲南（ATM） 卡芦莫南 对革兰阴性菌作用强,如脑膜炎奈瑟菌 、淋病奈瑟菌 、流感嗜血杆菌 、 铜绿假单胞菌.对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用,四、内酰胺酶抑制药及其复方制剂,该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活

8、性，从而保护内酰胺类抗生素的活性。 联合应用或组成复方制剂。 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 奥格门汀（阿莫西林克拉维酸） 替门汀（替卡西林+克拉维酸）TIM,大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类抗生素,一、大环内酯类抗生素 按化学结构分为： 1.14元大环内酯类 红霉素、克拉霉素、罗红霉素， 2.15元大环内酯类 阿奇霉素 3.16元大环内酯类 麦迪霉素，交沙霉素， 螺旋霉素，乙酰螺旋霉素，罗他霉素,一）抗菌作用及机制 抗菌谱较窄： 对大部分G+菌和部分G-菌有抗菌作用； 对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克 次体有良好效果； 对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有一定的抗

9、菌活性。 通常为抑菌药，高浓度时杀菌,作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体 50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。 14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位； 16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应； 与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促 使肽酰基tRNA从核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无影响,红霉素（E,临床应用 主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。抗菌效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。 可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。 弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药,克拉霉素 clarithromycin,用于急、慢性

10、上下呼吸道感染、尿道感染、皮肤软组织感染、颌面部感染及眼部感染、小儿呼吸道感染.对支原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有较好的疗效,阿奇霉素 azithromycin,特点： 抗菌谱较广,敏感细菌包括革兰阳性菌、多数革兰阴性菌、厌氧菌及支原体、衣原体、螺旋体等.同时其对淋病耐瑟菌、流感嗜血杆菌有强大的抗菌作用.对红霉素敏感菌的抗菌活性本品与其相当,而对革兰阴性菌本品明显强于红霉素,二、林可霉素类抗生素,林可霉素 克林霉素(DA) 抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌 活性比林可霉素强48倍。特点：对各类厌 氧菌有强大的抗菌作用，对G+需氧菌作用强，对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体

11、有抑制作用。作用机制同大环内酯类,临床应用 厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染 敏感G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等 金葡菌引起的骨髓炎为首选药,三、万古霉素类抗生素,万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（ norvancomycin） 替考拉宁（ teicoplanin） 抗菌作用及机制 杀灭G+菌作用强大， 尤其对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄 球菌的感染有效。临床主要用于严重耐药时。 作用机制 是与细菌细胞壁前体肽聚糖结合，阻 碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用,临床应用 主要用于严重G+菌感染，尤其是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染

12、；也可用于-内酰胺类过敏者，口服治疗伪膜性肠炎和消化道感染,不良反应 较多且重，替考拉宁较小。 耳毒性 肾毒性 损伤肾小管，严重可致肾衰 过敏反应 偶有斑块样皮疹和过敏性休克 快速静注万古霉素可引起“红人综合征” 口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕 静注偶发血栓性静脉炎,氨基苷类抗生素,氨基苷类（aminoglycosides） 天然来源 链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin 妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin 半合成品 阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，,一、抗菌作用及机制,对各种需氧革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性。 对耐药金

13、葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌 的感染有较好疗效。 绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感,氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程： 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成； 肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶 蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常 的、无功能的蛋白质合成； 阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。 氨基甙类抗生素属于快速杀菌药，对静止期细菌有较强杀菌作用,二、不良反应,1.耳毒性 2.肾毒性 新霉素的肾毒性最强，其次是妥布霉素、卡那霉素，

14、庆大霉素、阿米卡星、奈替卡星肾毒性相似，链霉素是肾毒性相对较轻,3.神经肌肉阻断作用 引起神经肌肉麻痹的顺序：新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素。 4.过敏反应 常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周 发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起 的过敏休克发生率仅次于青霉素G,三、常用的氨基糖苷类抗生素,1.链霉素（streptomycin） 对多数G-菌有强大抗菌作用，但因毒性与 耐药性问题，限制了它的临床应用。 对鼠疫与土拉菌病有特效，为首选；尤其与 四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段； 对草绿色链球菌引起的心内膜炎，与青霉 素合用首选； 对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结

15、核药，治疗多重耐药的结核病,2.庆大霉素（gentamicin） 治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，是氨基糖苷类中的首选。 可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重 的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄 球菌、草绿色链球菌感染。 口服用于肠道感染或肠道术前准备,3.妥布霉素（tobramycin） 对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的4倍，杀菌作用是2倍； 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。 不良反应较庆大霉素轻,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素） 抗菌谱在该类药物中最广。 突出优点是对许多肠道G-杆菌和铜绿

16、假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。 当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时，与-内酰胺类合用的效果要比单用阿米卡星更好。 不良反应中耳毒性庆大霉素，肾毒性庆大霉素,四环素类及氯霉素类抗生素,一、四环素类 四环素类可分为天然品与半合成品两类。 天然品有四环素、土霉素、金霉素和地美环素。 半合成品有美他环素、多西环素和米诺环素,抗菌机制 与细菌的30S核糖体亚单位结合，阻止氨酰基转移RNA与mRNA核糖体的受位位点结合，从而阻止肽链延伸，抑制细菌蛋白质合成,四环素（tetracycline） 土霉素（terramycine,抗菌特点 抗菌谱广

17、，对G+、G-细菌有效，对肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。 对伤寒、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、病毒与真菌无效。 四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用,不良反应 1.胃肠道反应 与食物同服可以减轻。 2.二重感染 常见的二重感染有：真菌 感染，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为 口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。 对四环素耐药的难辨梭菌引起的假膜性肠炎， 有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古 霉素或甲硝唑,3.对骨、牙生长的影响 四环素类能与新 形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五 个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生 的幼儿乳牙釉质发育不全并出现

18、黄色沉积， 引起畸形或生长抑制。 4.其他 肝脏损害，加剧原有的肾功能不 全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症，还可 引起药热和皮疹等过敏反应,多西环素 抗菌谱同四环素，抗菌活性比四环素强2 10倍，具有强效、速效、长效的特点。对耐 土霉素或四环素的金葡菌仍有效。是四环素 类适应症中的首选，尤其适于肾外感染伴肾 衰者，也是胆道系统感染的首选。 不良反应常见消化道症状，尚有舌炎、口 腔炎、肛门炎,米诺环素（minocycline） 是该类药物中抗菌活性最强者。 抗菌谱似四环素，某些耐青霉素或四环素的菌株对米诺环素仍敏感。 主要治疗酒糟鼻、痤疮、沙眼衣原体所致的性传播疾病。 独有的不良反应是前庭反应,

19、二、氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin,抗菌特点 对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。 对脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为杀菌药，对立克次体、衣原体、支原体也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素,抗菌作用机制 为作用细菌70S核糖体的50S亚基，使肽链延长受阻而抑制蛋白质合成。 临床应用 1.耐药菌诱发非严重感染 2.伤寒 副伤寒感染 3.立克次体感染 如：斑疹伤寒、Q热和恙虫病 4.与其他抗菌药伍用治疗腹腔、盆腔的厌氧菌感染， 5.局部用药,不良反应 1. 骨髓抑制 一是可逆性血细胞减少，这一 反应与剂量和疗程有关。一旦发现

20、，应及时 停药，可以恢复；二是再生障碍性贫血，虽 然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应 与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制 骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S 核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反 应，应避免滥用，应用时应勤查血象,2.灰婴综合征 新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。 3.也可产生胃肠道反应和二重感染。 4.少数患者可出现皮疹、药热及血管神经性水肿等过敏反应，视神经炎、视力障碍，溶血性贫血,人工合成抗菌药,一、喹诺酮类 quinolones 人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具

21、有选择性抑制作用的抗菌药物,抗菌作用机制 通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。 抑制拓扑异构酶干扰DNA复制,临床应用 1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、 氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌 性尿道炎首选。 2.呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素合用 首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 3.肠道感染与伤寒 4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗,不良反应及应用注意 1.胃肠道反应 2.中枢神经系统毒性 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 3.皮肤反应及光敏性皮炎 4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿,

22、常用药物,诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸 环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸 氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸 左氧氟沙星（levofloxacin） 洛美沙星（lomefloxacin） 氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星 司氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星 莫西沙星（moxifloxacin,二、磺胺类药 sulfonamides,全身感染用药 肠道易吸收 抗菌作用机制 抑菌药，磺胺药的结构和对氨基苯甲酸（PABA）相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖,抗菌谱 较广

23、，对大多数G+和G-菌有良好的抗菌活性。其中对A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属最敏感；对沙眼衣原体、疟原虫及卡氏肺孢子虫等也有抑制作用。 对支原体、立克次体和螺旋体无效。甚至可以刺激立克次体的生长,常用磺胺类药物 1.磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透 过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的 80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物， 首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、 脑脓肿。 但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害,磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明，脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃

24、希菌等所致的泌尿道感染。 甲氧苄啶（trimethoprim,TMP） 又名磺胺增效剂。抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。 复方新诺明是SMZ和TMP按5:1的比例制成的方制剂,磺胺类药常与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。 主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治,呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin），对多数G和G-菌具有抗菌作用。口服吸收迅速而完全。在体内很快被组织破坏，其余以原形迅速自肾排出。血药浓度很低，不适用于全身感染的治疗。但尿中浓度高。主要用于尿路感染。酸化尿液可增强其抗菌活性。消化道反应较常见。剂量过大或肾功能不全者可引起严重的周围神经炎。偶见过敏反应,甲硝唑（metronidazole）又称灭滴灵。抗厌氧菌、破伤风梭菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫。口服吸收好，可进入感染灶和脑脊液。用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感