肝硬化肝衰竭常见并发症的处理

1、肝硬化/肝衰竭常见并发症的处理,内 容,肝衰竭的支持疗法及特异疗法概述 急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治 低钠血症处理新认识 顽固性腹水新认识 心得安在预防上消化道出血中的价值 国际有关共识,肝衰竭的支持疗法及特异疗法概述,肝衰竭的治疗手段：内科治疗,支持疗法：血浆、氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）、门冬氨酸钾镁等 抗炎保肝：甘草酸制剂、水飞蓟宾、必需磷脂酰胆碱、 GSH等 特异疗法 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚等 所致肝衰竭 - 水飞蓟宾：毒蕈中毒等所致肝衰竭,表 儿童ALF的部分常见病因及其特殊治疗,急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治,图 肝硬化住院病人并发急性肾衰竭/急性肾损伤的流

2、行和类型,ATN：急性肾小管坏死；GMN：肾小球肾炎；*急性肾损伤中因感染诱发者占51,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,Fig. Relationship of HRS, AKI and RF in Liver Cirrhosis,CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome,Garcia-Tsao G, et al. Hepatology. 2008, 48:2064-2077,CRF, chronic renal fail

3、ure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome,Fig. Occurrence of Renal Failure in 1,264 Cases of Liver Cirrhosis/Failure in Our Dept,ATN and GMN is lower (10.3% vs. 32%) when compared with other reports,图 肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态,肝硬化,肝门（肝窦）静脉高压,内脏/全身血管扩张,有效动脉血流量下降,神经介质系统激活（RAAS、ANA、ADH,心输出量增加

4、,高输出性心力衰竭,肾血管收缩,水钠潴留,腹水和低钠血症,肾血流量下降,肝肾综合征,RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SNS：交感神经系统；ADH：非渗透性血管加压素的释放,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,图 肝硬化和急性肾衰竭病人的处置,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,图 肝硬化并发急性肾衰竭/急性肾损伤的发展机制,SIRS，全身性炎症反应综合征；VCS，血管收缩系统（包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统） *肝硬化病人出现血管扩张加重,表 急性肾损伤的分类/分级诊

5、断标准,任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期,急性肾损伤（AKI,发病率：约占住院肝硬化病人的20% 判断标准：血肌酐突然上升26.4mol/L，或增加50%（达到基线值的1.5倍） 常见原因：肾前性氮质血症、急性肾小管坏死和肝肾综合征 特殊治疗方法 - 病因治疗：针对最可能的原因和发病机制 - 血管收缩剂：是治疗HRS的有效过渡疗法 - 肝移植：难治性病人的合理选择,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,肝肾综合征诊断标准（1996,主要标准 慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门脉高压 GFR下降：血清肌酐1.5 mg/dl或24h肌酐清除率40

6、 ml/分 无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等 在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善 蛋白尿500 ml/d，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据 次要标准 尿量500 ml/d 尿钠10 mEq/L 尿渗透压血浆渗透压 尿红细胞50 /Hp 血钠浓度130 mEq/L,肝肾综合征新诊断标准（2005,肝硬化伴腹水 血清肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl） 停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日1 g/kg，最大剂量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐无降低（133 mol/L） 无休克 当前或最近未使用肾毒性药物

7、无蛋白尿（500 mg/d）、镜下血尿（尿红细胞 50/Hp）和（或）超声异常所示肾实质病变,肝肾综合征诊断标准变化（1996 vs 2005,肌酐清除率：假阳性率高（因尿液收集误差） 急性肝病：HRS少见 肝硬化伴腹水： HRS多见 尿量、尿钠、尿渗透压血浆渗透压：常见于肝硬化伴急性肾小管坏死 血钠：失代偿性肝硬化常见,体会：急性肾损伤（AKI）与肝肾综合征（HRS）的异同,HRS：肝硬化伴腹水，血肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾毒性药物等）影响 AKI：血肌酐突然增加26.4mol/L （0.3mg/dl），或增加50%（达到基线值的1

8、.5倍），而不用除外其他因素影响（是否容量反应性），故包含HRS HRS vs AKI： HRS诊断表面容易，实际困难；而AKI 诊断不难，但处理须区别病因 AKI诊断设立的意义： 突出实用性,低钠血症处理新认识,49.4%肝硬化腹水患者血钠水平低于正常,mmol/L,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542,虽然严重的低钠血症比例不高， 但血钠低于135mmol/L与腹水严重程度、更多体液潴留、反复腹穿以及肾功能损害相关,门诊的肝硬化腹水病人低钠比例也很高,mmol/L,虽然严重的低钠血症比例不高， 但血钠低于135mmol/L与腹水严重程

9、度、更多体液潴留、反复腹穿以及肾功能损害相关,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542,图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010,图 低钠血症与肝硬化患者生存期的关系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010,低钠血症的传统处理方法,主要为稀释性低钠血症，也可发生缺钠或消耗性低血钠 轻症(血钠120mmol/L)且无CNS症状：不补钠，限水 重症(血钠120mmol/L)且合并CNS症状：5

10、%GNS或NS 钠补充公式： 钠缺乏(mmol/L)=(120125测得血清钠)体重(kg)0.2 先补充总量的1/31/2，以后视病情决定,低钠血症补钠处理的弊病,目前临床上存在简单补钠的倾向，不仅易致水钠潴留，也难以达到纠正目的 临床上常见因输入高钠液体所致桥脑中央髓鞘溶解症 近年主张对低钠血症以预防为主 Vaptans类长期使用有利于持续改善血钠浓度,图 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010,图 精氨酸加压素（AVP）在肾脏集合管细胞内的作用机制,Gins P, et al.

11、 Hepatology, 2008, 48:1002-1010,AQP：水通道 PKA：蛋白激酶A,图 在健康状态下影响肾脏水处理功能的因素,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010,AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用,肝硬化伴腹水血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少 实验性肝硬化AVP分泌增加与水排出量减少相平行 在实验性肝硬化证实水通道2（即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强 已证实先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不会发生水排出障碍 使用vapta

12、ns（特异性AVP V2受体拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关,AVP：精氨酸加压素,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010,图 satavaptan（5、12.5和25mg/日）和安慰剂 治疗14日，肝硬化腹水合并低钠血症患者平均血钠浓度变化,安慰剂,日,血钠（mmol/l,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010,仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症,Conivaptan: V1和V2受体拮抗剂， 不能用于肝硬化 Sata

13、vaptan: 已被要求暂停 Lixivaptan: 尚未获得批准 托伐普坦Tolvaptan : 高选择性的V2受体拮抗剂 美国FDA和中国SFDA均批准用于治疗肝硬化低钠血症,托伐普坦（苏麦卡）与V2受体的亲和力是天然AVP的1.8倍,图 托伐普坦作用机制,托伐普坦长期随访：安全有效,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712,托伐普坦（苏麦卡）概况及应用体会,是我国首个上市的高选择性V2受体拮抗剂 我科入组病人数高，疗效满意 次日血钠水平即显著增高接近正常水平 17日下肢水肿可显著改善 第25日和第7日患者腹围较基线时亦有显著改善,顽固

14、性腹水处理新认识,肝硬化 酒精性肝病 心源性腹水 “混合性腹水” 广泛肿瘤肝转移 暴发性肝衰竭 布卡综合征 门静脉或脾静脉血栓 肝窦阻塞综合征 黏液性水肿 妊娠脂肪肝,腹膜癌转移 结核性腹膜炎 胰源性腹水 肠梗阻 胆源性腹水 肾病综合征 术后淋巴漏,血清腹水白蛋白梯度：SAAG 腹水分类,门静脉高压,Sleisenger 2006:1935-1964,SAAG 11 g/L,SAAG（Serum ascites albumin gradient：血清腹水白蛋白梯度,SAAG的缺陷,血压过低( 降低门静脉压力) 血白蛋白 50g/L) 修正SAAG = 未修正SAAG0.16球蛋白(g/L)+2

15、.5,Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease.8th ed. 2006:1935-1964,脂性、 乳靡性腹水,SAAG假性降低,SAAG假性升高,顽固性腹水诊断：必要条件,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417,肝硬化患者对利尿剂无应答,排除使用NSAIDS, 饮食依从性差,其他,考虑顽固性腹水,肝移植评估，处理可逆的肝脏病因 反复腹腔穿刺白蛋白, 低钠饮食 预防其他并发症,患者需要极频繁腹穿放液 3 次/月,考虑 TIPS,未列入肝移植或TIPS候补，反复腹穿不能耐受,腹腔分流术,顽固

16、性腹水治疗,反复LVP是顽固性腹水的常规治疗 白蛋白输注 一次抽腹水超过5L，建议输注白蛋白（欧洲指南8g/L，美国指南68g/L） 一次抽腹水5L，输白蛋白：美国指南不建议，但欧洲指南相反 穿刺放液的间隔时间 无尿钠排泄：2周 有尿钠排泄：2周,反复大量穿刺放液（LVP,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49（6): 2087-2107,腹腔穿刺放腹水引发的循环功能障碍,低血压 低血钠 急性肾功能损伤 肾素水平增高 腹水重新积聚,Gines et al. Gastroenterology 1988;9

17、4:1493,经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS,TIPS是顽固性腹水治疗的有效措施，但会增加肝性脑病的发生率 欧洲指南对TIPS的补充推荐意见 TIPS适应于需极为频繁LVP或LVP无效者 TIPS缓解腹水的过程很缓慢，大部分患者需继续使用利尿剂或限盐治疗 严重肝衰竭、感染、进行性肾衰竭或严重心肺疾病者不宜行TIPS 患者如伴有肝性胸水，TIPS可同时缓解胸水症状,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107,其他治疗,肝移植 常规药物治疗无效的肝硬化腹水患者，6个月内病死率达2

18、1%1，顽固性腹水患者应及时转诊 腹腔分流术 不能行穿刺、肝移植或TIPS者，可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术 有介入科医生报道微创的腹腔分流术方案，但仍缺少随机对照研究证实疗效,Heuman DM, et al. HEPATOLOGY 2004;40:802-810. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107,预防上消化道出血中心得安的价值,预防第一静脉曲张出血的建议,无静脉曲张者应每23年用内窥镜检查；小静脉曲张者每12年重复胃镜检查；HVPG10mm Hg者应缩短间隔时间 中/大静脉曲张者如无禁忌证应用非选择性-受体阻滞剂进行治疗

19、小静脉曲张者有红色标志或进行性肝衰竭（Child-Pugh C）与中/大静脉曲张者出血风险相似，应考虑预防性治疗 中/大静脉曲张者有-受体阻滞剂禁忌或不能耐受，应行内镜套扎（通常为首选疗法） 如无出血应行支持治疗（除非肝脏疾病好转及显著的门脉高压消失,图 非选择性-受体阻滞剂在肝硬化患者中有益（绿线）及有害（红线）作用机制,ve”代表阴性；”+ve”代表阳性,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,图 GFR与醛固酮（A）及MAP的关系（n=23，95%CI,Krag A, et al. Gut, 2010, 59:105-110,

20、GFR：肾小球滤过率；MAP：平均动脉压,图1 151例肝硬化及复发性腹水患者之生存曲线,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,图2 肝硬化伴复发性腹水患者-受体阻滞剂组 与对照组的Kaplan-Meier存活率曲线比较,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,图3 独立预测死亡的Cox多因素回归,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,该研究并非RCT - 对照组可能无静脉曲张 - 仅部分病人检测了HVPG

21、 难以评估NSBB与死因（HCC）的关系 - 2/3病例死于HCC或脓毒症 - 并无病例死于心血管或脾脏功能不全 患者入组时间不连续，且入组时约半数并无静脉曲张,Wong F, et al. Hepatology, 2010, 52:811-813,心得安对肝硬化及复发性腹水者生存的影响：质疑,心得安对肝硬化及复发性腹水者生存的影响：质疑,入组时NSBB与对照组相比多项指标有差异 - 食管静脉曲张更高：77/77(100%) VS. 3/74(4.1%)(P0.001) - Bp更低(P 0.0001) - T.Bil更高(P0.01) - Child-Pugh C级人数更多(60.8% VS. 4.0% ，P=0.083) - 血清钠更低，肝性脑病及HCC更多（Lo GH） 不能排除的生存影响因素（Lo GH） - CHB的抗HBV治疗