中枢神经系统药物-镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

1、中枢神经系统药物镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药,中枢神经的血脑屏障,2,3,Profile,Pharmacokinetic phase Pharmacodynamic,Profile of Central Nervous System Drugs,睡眠时相及药物作用特点,入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slow wave sleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP ，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NR

2、EMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）。 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有

3、关。 目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难,Profile of sedative-hypnotics,催眠药（hypnotics） :引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药（sedative） :使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年有2160万美国人患有失眠， 在欧洲和日本为3070万 目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。 两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别,苯巴比妥的用法,重点药物的学习内容,1，结构

4、与命名,2，发现,3，合成,4，理化性质,5，作用 和代谢,6，同类药物,7，构效关系,1，结构 与命名,按化学结构分为三类 :苯二氮卓类 ,巴比妥类 和其它,6,镇静催眠药: BenzodiazepinesDiscovery and Classical drugs,地西泮, Diazepam,利眠宁, Chlordiazepoxide,7,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesDiscovery and Classical drugs,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phe

5、nyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one Diazopam 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,Indicated hydrogen,A d d e d H y d r o g en,额外氢的标明法,杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体,8

6、,指示氢是指：已经达到了最大不饱和程度的环，由于饱和的原子位置发生变化，而导致了双键位置异构。这样为了区分环内双键位置异构体，就用指示氢指示出饱和原子的位置,2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮,9,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesSPR,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,10,具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesSPR,11,可逆性水解（4，5位,在体温和酸性条件下，4、5位间开环；

7、 在中性和碱性时，重新环合； 胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度,12,针对1，2位水解的研究,1，2位水解不可逆； 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,13,前体药物,RO-7355 地西泮的水溶性前体药物 在体内经肽酶代谢 成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,14,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesSAR-mechanism,中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABA受体的分布基本一致 , 增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 ,

8、 还能增强GABA与GABA受体相结合的作用 GABA受体是氯离子通道的门控受体 当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流 使神经细胞超极化，产生抑制效应,15,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesSAR-pharmacodynamic phase,16,构效关系 1）七员亚胺内酰胺环是活性必需的； 2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）； 3）7位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）； 4）2位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）； 5）1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）； 6）4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑

9、环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑,17,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesSAR-pharmacokinetic,Triazolam,Lorazepam,Oxazepam,Diazepam,Nordazopam,Temazopam,different durations,18,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesSAR-pharmaceutical,具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆,19,1.镇静催眠药: BenzodiazepinesMETABOLISM,在肝脏进行 官能团化反应 代谢产物有活性 N1去甲基（NHCH3） 去甲地西泮 C-3的羟

10、基化 替马西泮 （去甲羟安定,20,其它苯二氮卓类镇静催眠药物,地西泮,替马西泮,奥沙西泮,三唑伦,溴替唑仑,Triazolam的1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行,21,1.镇静催眠药: 巴比妥类,环丙二酰脲衍生物 5位双取代,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种 巴比妥类化合物被合成和研究 约50种 在市面上销售,巴比妥类药物的合成通法,R1,R2不同时，先引入较大取代基,反向合成法,异戊巴比妥,理化性质-酸性、水解性,烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水； 异戊比妥钠 碱性，溶

11、于水，有引湿性，可作注射用药,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。 H2CO3的 pKa 值 3.9，6.35；异戊巴比妥的pKa 7.9,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解 为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解,25,1.镇静催眠药: 巴比妥类理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） -与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物，含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物） -与硝酸汞试液作用 -与硝酸银试液作用生成银盐沉淀,1.镇静催眠药: 巴比妥类构效关系-理化性质,解离常数（pKa） 脂水分配系数（lgP） 体内的代谢过程,1）5位双取代基为

12、H，无活性，碳原子总数以48最好； 2）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快； 3）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 4）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。 5）总碳数以4-8为最好 ，使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用。碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,P = C0/Cw,pKa与解离率和脂水分配系数lgP,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.

13、92 己琐巴比妥 8.4 90.91,28,1.镇静催眠药: 巴比妥类作用机理,抑制脑干网状结构上行激活系统，增强中枢GABA功能（构象转变，延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流）。 苯二氮卓类则通过增加Cl通道开放频率而增强Cl内流,1.镇静催眠药: 巴比妥类构效关系-药物代谢,多在肝脏代谢 1）5位取代基的氧化 2）环的水解 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外,1.镇静催眠药: 巴比妥类常见巴比妥类药物（分类,短时司可巴比妥，戊巴比妥t1/2 = 3 hr,长时苯巴比妥 t1/2 = 68 hr,中时异戊巴比妥，环己巴比妥 t1/2

14、 = 36 hr,超短时己锁巴比妥，硫喷妥钠t1/2 数分钟,构效关系,作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关 作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关,1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以48最好； 2）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快； 3）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 4）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短,药物的分子和离子形式,应有适当的解离度（pKa,以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用,解离度与药效的关系,在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收,解离度影

15、响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91,脂水分配系数与药效的关系,药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,脂水分配系数（lgP,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后的浓度比,P = C0/Cw,非水相常用

16、正辛醇,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位次甲基上的两个氢原子 被取代后才呈现活性,起效快的结构特点,在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。 Hexobarbital pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 速效、短效全麻药,代谢与药物持续作用时间,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,中

17、效,短效,超短效,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化，不易排泄,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。 苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的， 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症,2.抗癫痫药 Antiepilepticsprofile,大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发

18、性放电 并向周围扩散,44,2. 抗癫痫药,分类 大发作 小发作 精神运动性发作 局限性发作 癫痫持续状态,作用方式： 直接抑制病灶神经元过度放电； 作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散,作用机制： 1、加强脑内GABA介导的抑制作用（70%的中枢抑制受其控制，遏制异常放电的扩散）； 2、干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道（阻止神经原细胞去极化，直接抑制病灶神经元过度放电,45,2.抗癫痫药分类（化学结构,环内酰脲类 巴比妥类 苯巴比妥 氢化嘧啶二酮类 扑米酮 乙内酰脲类 苯妥英钠 恶唑酮类 三甲双酮 丁二酰亚胺类 乙琥胺 苯并氮卓类 苯二氮卓类 地西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西

19、平 其它类 丙戊酸钠、普罗加比,46,2.抗癫痫药环内酰脲结构类,巴比妥类 苯巴比妥,47,2.抗癫痫药环内酰脲结构类-苯妥英钠,酸性 水解性 鉴别反应,大伦丁钠（ Phenytoin Sodium ，Dilantin Sodium）肝酶的强诱导剂，可使合并应用的药物代谢加快，血药浓度降低,48,Carbamazepine,2.抗癫痫药二苯并氮卓类-卡马西平,49,2.抗癫痫药其他类-普罗加比Progabide,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 ；在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，生成

20、取代二苯甲基酮。溶液pH值为6-7时最稳定,50,3.抗精神病药profile,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。 抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症 、抗焦虑药 又称抗精神分裂症药。能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状。激活精神，改善退缩、淡漠等症状 具有不同程度的镇静作用，长期应用一般不产生成瘾性,52,53,按化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪，奋乃静 噻吨类（硫杂蒽类） 泰尔登 二苯氮卓类 氯氮平 丁酰苯类 氟哌啶醇 其它类 舒必利,三环类,54,3.抗精神病药吩噻嗪类-S

21、AR,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现； 具有很强的抗精神失常作用 开辟了精神病的化学治疗的新领域 有精神科阿司匹林之称,多巴胺,Chlorpromazine,55,2位的氯原子的作用,引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用,56,Chlorpromazine类的构效关系,57,3.抗精神病药吩噻嗪类-体内代谢,硫原子氧化 苯核羟化 去N-甲基 侧链的氧化,58,3.抗精神病药吩噻嗪类-合成,59,3.抗精神病药吩噻嗪类-理化性质,注射液在日光作用下变质，pH值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应 注射液中加入

22、抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应） b, 与三氯化铁试液作用显稳定的红色,60,3.抗精神病药吩噻嗪类-同类药物（结构改造,取代基改变 2位 乙酰丙嗪 10位 奋乃静 母环改变 N C(=C) 泰尔登 S CH2CH2, CH=CH 丙咪嗪,氟奋乃静,阿米替林,奋乃静（Perphenazine） 强6-10倍,改变药物脂溶性，延长药物作用时间 ,供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者,可保持药效两周,61,3.抗精神病药噻吨类（硫杂蒽类,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,存在顺式和反式： 反式（E）：组胺H1受体拮抗剂； 顺式（Z）：抗精神病作用,电子等排体外层电子数相同的原子或原子团（价数相同）来代替有生物活性物质中的原子或原子团，使这些新物资仍具有与原物质相似的生物活性或成为