2型糖尿病生理病理到临床早期治疗方案的优化课件

1、2型糖尿病从病理生理到临床早期治疗方案的优化Type 2 diabetes from pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment,山东省内分泌与代谢病研究所暨医院 肖意林,提 要,2型糖尿病病理生理新理念 细胞功能受损 胰岛素抵抗 两者的相互影响 2型糖尿病治疗的循证之路 最新大型临床试验的启示 UKPDS试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 2型糖尿病的优化管理和治疗 早期临床治疗方案的SELECT 血糖管理的REACH原则,Rhodes CJ 32 (Suppl.

2、3):313,2型糖尿病病理生理 新理念,2型糖尿病病理生理新理念,68th ADA Banting奖Ralph A. DeFronzo 胰岛细胞分泌胰岛素减少 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加 胃肠道肠泌素影响减弱 胰岛细胞胰高糖素分泌增加 肾葡萄糖重吸收增加 脑神经递质功能障碍,高血糖,核心病因,三雄” “八霸,2型糖尿病的核心病因及结局,大小血管并发症,肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加,细胞功能障碍,高血糖/IGT HDL, 小而致密LDL 高血压 内皮功能障碍/ 微蛋白尿 低纤维蛋白溶解状态 炎症,McFarlane S, et al. J Clin Endocri

3、nol Metab 2001; 86:713718. Leiter LA Diabet Med 2005;22:963 2008 ADA Banting Lecture DeFronzo,年龄,基因,高糖毒性,高脂毒性,肠泌素效应,胰淀粉样多肽（IAPP）沉积,细胞质量减少,胰岛素分泌减少,胰岛素原处理减退,胰岛素抵抗,遗传和环境因素,生理状态下的 细胞代偿与调节,细胞通过精密的调节以满足机体短期（摄食、体力活动）和长期（胰岛素抵抗）对胰岛素的需求，以维持血糖平稳。 急性功能调节主要通过细胞水平的胰岛素释放（胰岛素囊包的释放、胰岛素基因的转录和翻译），而长期的功能调节主要通过增加细胞的量以满足

4、机体对胰岛素的需求。 细胞量由细胞新生、细胞增殖、细胞凋亡和肥大等过程共同决定并维持,胰岛细胞,增殖,胰岛素分泌,葡萄糖稳态与稳态的打破,T2DM以细胞功能异常最先出现，并影响机体对胰岛素抵抗的代偿能力。 葡萄糖稳态：胰岛素敏感性和细胞功能成反比关系，二者的乘积称为处置指数（disposition index）。可衡量细胞代偿胰岛素抵抗的能力。 由于葡萄糖刺激后的胰岛素代谢降低，出现空腹及餐后高血糖。机体对这种慢性刺激的生理适应称葡萄糖非稳态（glucosesallostasis） 随着严重程度的增加及时间的延长，非稳态负荷（血糖增高）在造成胰岛素分泌持续增加，对细胞以及其他部分的负荷逐渐增重

5、的同时，引起糖尿病的发生,病理状态下细胞功能的变化,细胞异常，质量降低，胰岛结构被破坏，细胞排列紊乱和畸形，胰岛内环可见淀粉样斑块形成。 在基础状态下已缺乏规则振动的胰岛素分泌，日间波动减少、慢速分泌波动和快速脉冲分泌异常。时相、数量、质量均发生改变，负荷后胰岛功能异常更加明显。 高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性诱导 细胞凋亡，由于增殖的细胞更易凋亡，加速了细胞数量减少和功能的异常,细胞功能异常对胰岛分泌的影响,细胞功能受损不能将胰岛素原转化成成熟的胰岛素，在刺激后胰岛素缺乏才能完全先露出来。 胰岛素分泌动力学异常，第一时相缺乏。第二时相减少，定性和定量分泌均存在异常。 葡萄糖反应低下、胰岛素缺

6、乏和胰岛素原比例失调共同作用，使残存的细胞功能受损而不能在IR和其他情况下分泌足够的胰岛素维持血糖正常,细胞的数量减少与细胞功能,实验表明，切除胰腺的85%-95%可诱导出高血糖，但其细胞凋亡率不增加。故T2DM是一种复杂的多基因的疾病，不是靠单纯减少细胞可复制的。 细胞减少造成其功能下降的机制：1.需残存的细胞增加胰岛素的分泌造成功能改变（内质网应激或其他机制），2.细胞减少引起的高血糖，使细胞功能受损，3.代偿再生的细胞并非成熟的细胞，不像正常细胞一样彻底分化。 细胞的凋亡和坏死，并非只有糖毒性发挥作用，饱和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及细胞因子均会进一步耗竭细胞，当有炎症细胞因子存在时，还会激活

7、特异性免疫反应，最终导致自体免疫,胰岛素抵抗的发生机理,细胞水平的缺陷 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷 受体与分子水平的缺陷 受体前缺陷 （胰岛素抗体的形成、胰岛素分子结构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗剂素的作用） 受体缺陷（受体数目及亲和力低、受体缺陷的分子遗传） 受体后缺陷（IRS家族异常、Glut异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、OXPHOS障碍糖原合成减少、己糖胺/葡萄糖代谢途径活性增高、FFA的作用、脂肪因子的作用,细胞功能受损和胰岛素抵抗,并非所有IR者均会发生T2DM。细胞不能分泌足够的胰岛素触发2型糖尿病的发生。2型糖尿病是异质性疾病，主要遗传因素是细胞功能受损，主要获得性因素是

8、IR。 是否发病有赖于IR严重程度与细胞代偿间的平衡。有两种极端情况.1.非肥胖者可能在发病前或后存在IR.2.少年起病的成人糖尿病MODY，并不存在IR其发病原因是胰岛素分泌受损。 目前无仅有IR而不存在胰岛素分泌缺陷的T2DM,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,T2DM胰岛素抵抗与细胞功能之间的相互作用,0 25 50 75 100,胰岛细胞功能,胰岛素抵抗,晚发,晚发,MODY,年龄,早发,自然衰老,严重胰岛素抵抗,UKPDS试验后10年随访 ACCOR

9、D研究 ADVANCE研究 VADT研究,最新大型临床试验的启示,2型糖尿病治疗的循证之路,A reduction in HbA1c is associated with a reduction in complications UKPDS,Deaths related to diabetes,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412,Microvascular complications e.g. kidney disease and blindness,Amputation or fatal peripheral blood vessel disea

10、se,Stroke,Heart attack,p0.0001 * p=0.035,18,UKPDS： 早期血糖控制的延迟效应,RRR = 强化降糖伴随的相对风险降低,1UKPDS Group. Lancet 1998;352：837853. 2Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359：15771589,UKPDS试验后10年随访的结论,在试验后随访的10年间尽管血糖上的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管疾病风险持续降低，以及心肌梗死和任何原因导致的死亡风险出现显著下降,早期强化治疗具有后续效应，可长期降低 2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症,UKPDS

11、 80. N Eng J Med 2008; 359,68thADA报告ACCORD研究的结果显示，强化治疗组的死亡增加，之后对强化治疗死亡增加的原因分析集中于低血糖，体重增加，药物、联合治疗、药物剂量和HbA1c迅速下降或接近正常的HbA1c等方面,糖尿病患者心血管风险干预研究,强化治疗与随访3.4年的死亡风险增加有关 在整体人群，平均HbA1c每增加1%，死亡风险增加20-22% 强化治疗组较标准治疗组死亡风险增加出现在： 平均HbA1c7.0%的人群，而不是低于7.0%的人群 在治疗最初1年内HbA1c没有降低的人群 不支持迅速降糖或更低的平均HbA1c水平是在高危人群中进行强化降糖治疗

12、引起死亡风险增加的独立危险因素 严重低血糖与死亡风险增加相关，但不是强化治疗组死亡增加的原因,Accord研究最新结果分析,心血管死亡 心肌梗死和卒中,强化治疗未能显著降低大血管事件,强化治疗显著降低微血管并发症 (新发肾病肾病恶化视网膜病变)累积发生率,强化控糖与糖尿病血管转归研究,强化控糖与糖尿病血管转归研究,VADT研究结果,不同治疗组主要终点事件表,复合主要终点 HR（强化v常规） 0.87 p=0.12,William Duckworth, et al. N Engl J Med 2009;360,晚期糖尿病患者“坏”的代谢记忆效应,退伍军人糖尿病研究,早期治疗,长期控制,UKPDS

13、 Group. Lancet 1998; 352: 83753 / ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. / The ADVANCE Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. / Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29,四大临床循证医学试验的启示,启示一 早期治疗、长期控制是降低T2DM大血管并发症的 关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病预后 有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、 长期的血糖控制,启示二：低血糖可预示死亡风险，强化降糖应尽量减少

14、低血糖风险。血糖波动，降低患者治疗依从性，增加长期平稳控糖的难度,4Duckworth W et al. VA Diabetes Trial. American Diabetes Association Scientific Meeting, June 8, 2008,Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3,ACCORD研究 低血糖可能提高患者死亡率,VADT研究 心血管死亡的预示因子,四大临床循证医学试验的启示,降糖的同时亦需针对心血管风险因子（CRP/PAI-1/IL-6 等），重视多因素干预（降糖、降压、调脂、抗凝等），有效减少T2DM

15、患者心血管并发症风险。 体重显著增加可能使胰岛素抵抗进一步加重，肥胖是心血管疾病的高危因素，多种降糖药物均可增加体重； 制定个体化的血糖控制目标。合理选择药物联合治疗，根据患者的特征选用作用机制更安全的药物； 应加强教育指导，加强生活方式干预，如饮食、运动指导及自我血糖监测，告知低血糖特征和救治方法,四大临床循证医学试验的启示三,30,ADVANCE，ACCORD和VADT 关于降糖目标的启示,ADA, AHA 和 ACC参考ADVANCE, ACCORD和VADT的结果后，作出如下声明： 合适的HbA1c 目标应控制在7%）可能获得益处 在制定个体化血糖目标时，需要权衡控制血糖的风险与获益,

16、Skyler J, et al. Diabetes Care 2009;32:187192,ADA: 美国糖尿病协会 AHA: 美国心脏协会 ACC: 美国心血管学会,住院患者血糖控制目标,危重患者 血糖目标140-180mg/dl（7.8-10mmol/L） 当血糖180mg/dl（10mmol/L）时开始胰岛素治疗 对大部分危重患者保持血糖在140-180mg/dl（7.8-10mmol/L） 进一步降低血糖可能有更多的潜在益处,一般住院患者 保持空腹/餐前血糖140mg/dl（7.8mmol/L） 调整降糖方案至血糖100mg/dl 保持随机血糖180mg/dl（10mmol/L） 对之

17、前接受严格血糖控制且平稳的患者需要更严格的血糖控制目标 对短期高血糖患者或并发症较严重的患者，血糖控制目标较松,ENDOCRINE PRACTICE Diabetes Care May.13.2009,AACE-ADA共识,2型糖尿病治疗的目的,远期目的 给生命以时间健康长寿； 给时间以生命享受生活,近期目的 血糖达标或接近达标，保护靶器官，防治各种微血管和大血管并发症，尤其是心脑血管事件,2型糖尿病治疗面临的挑战,问题一、如何阻止细胞功能的进行性减退： UKPU研究T2DM诊断时胰岛细胞功能已丧失50%，并以每年18%的速度继续下降。单独使用任何一种口服药到不能完全有效，随时间推移即使药物不

18、断强化直至使用胰岛素也难控制血糖。DeFronzo最近提出细胞功能在IGT时就已丧失80%。 问题二、如何解决治疗达标和低血糖之间的矛盾： IDMPS国际研究显示仅有32.7%达到HbA1c7%。我国长期达标率仅25%,医患对低血糖和体重增加的担忧是达标的主要障碍。低血糖可能导致严重心脑血管意外乃至生命危险。“一次严重的医院性低血糖或由此诱发的心脑血管事件，可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”。ACCORD、VADT显示严重低血糖与死亡风险有关或预测心血管原因死亡。 问题三、如何全面控制危险因素是糖尿病患者更多获益： 2型糖尿病的成因除胰岛细胞分泌缺陷，肝糖原输出增加和肌肉组织葡萄糖

19、摄入减少外，还有更多的组织器官参与了这一病理生理过程。如DeFronzo所讲从“三雄”到“八霸”，还有很多危险因素在血糖之外与心脑血管事件独立相关，包括超重、高血压、血脂异常等,优化血糖管理策略REACH原则,Risk factors management 全面管理血糖，综合干预心血管疾病危险因素 Early intervention 早期干预 All sides glucose control 进行包括降糖、调脂、降压等在内的全面血糖管理 combination rationally 合理进行联合用药 Hypoglycemia 预防低血糖发生,Lancet May 2009 ACC/ADA/

20、AHA,优化治疗方案选择SELECT原则,基于目前已知的病理生理缺陷进行治疗； 保护细胞功能，延缓细胞功能的衰竭 ； 在2型糖尿病自然病程的早期治疗，消除不良代谢记忆效应； 联合多种药物以纠正病理生理缺陷； 避免低血糖，避免体重增加，避免多重心血管危险因素,Ralph A. DeFronzo, MD 提出,生活方式 + 三药联合： TZD+ MET + GLP-1类似物,三联”治疗模式,HBA1c6.0,Smooth Reduction-平稳（安全）降糖,S,Early Reduction-早期降糖,E,Long -Term Reduction-长期降糖,L,Effective Reducti

21、on-有效降糖,E,Combination Therapy-联合治疗,C,Total Risk Reduction-降低或逆转相关危险因素,T,SELECT,From Goldstein Am J Cardiol Suppl. 2002,噻唑烷二酮类通过PPAR的介导同时作用于三个病理生理缺陷,X,Smooth Reduction-平稳降糖,噻唑烷二酮和二甲双胍作用方式互补,胰岛素,肝脏,肌肉,胰腺,脂肪组织,血糖,肠道,Smooth Reduction-平稳降糖,噻唑烷二酮类和二甲双胍作用位点互补,6个月后与基线时的比较,骨骼肌2,脂肪组织3,与基线相比，脂肪组织的葡萄糖摄取,罗格列酮 (4

22、 mg b.d,二甲双胍 (1 g b.d,0,50,40,30,20,10,29,17,p 0.01,p 0.05,肝脏1,罗格列酮 (4 mg b.d,二甲双胍 (1 g b.d,0,9,6,3,肝糖摄取 mol/min/L-1/PM,15,12,p = 0.018,p = 0.001,n=9,n=11,二甲双胍 (1 g b.d.) n = 13,p = ns,罗格列酮 (4 mg b.d.) n = 14,p 0.01,40,30,20,10,0,50,骨骼肌葡萄糖摄取,胰岛素刺激之后,安慰剂 n = 14,p = ns,38,Iozzo P et al. Diabetes Care

23、2003; 26: 20692074. Ref1/2071/3 and Ref 1/2072/ fig 1 Hallsten K et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 34793485. Ref2/3480/table 1 52: 283289. Ref 3/283/1 and Ref 3/286/1,Smooth Reduction-平稳降糖,TZD 二甲双胍低血糖发生率低 体重无明显增加,与基线相比较体重的平均改变(kg,RSG+MET MET RSG,1.5,2.9,0.0,3 2 1 0 -1 -2 -3,Rosenstock J, et al. Di

24、ab Obes Metab 2006; 8:650660,Safe Reduction-安全降糖,Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365:13331346. GlaxoSmithKline. Avandamet Summary of Product Characteristics, January 2006. Ovalle F, et al. Diabetes Care 2004; 27:25852589. Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:16951702. Jones TA, et al. Diabetes Obes Metab

25、 2003; 5:163170,噻唑烷二酮改善细胞功能的可能机制,胰腺,降低血糖水平,降低血清胰岛素水平,改善细胞功能,降低游离脂肪酸水平,减少细胞负担,糖毒性,脂毒性,减少胰岛淀粉样变,Early Reductio-早期降糖,罗格列酮影响胰岛素原/胰岛素比率 细胞功能的标志,Smith S A et al 2004 J Clin Endo Metab 89: 6048,自基线变化的中位数 (PI:IRI,P 0.05 与安慰剂或SU比,SU,RSG 4 mg/天,RSG 8 mg/天,安慰剂,0.08,0.06,0.04,0.02,0,0.02,0.04,0.06,n = 158,RSG v

26、s 安慰剂 (26周,RSG vs SU (52 周,n = 166,n = 169,n = 157,n = 152,n = 145,0.08,0.06,0.04,0.02,0,0.02,0.04,0.06,Early Reductio-早期降糖,早期干预可减少发展为糖尿病的风险,1Lindstrm J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393403. 4Karu

27、nakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):5660. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289297. 6ChiassonJL, et al. Lancet 2002; 359:20722207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 155161. 8Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54:11501156.9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:279628

28、03. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:10961105,vs control,vs placebo,Early Reductio-早期降糖,ADOPT Plenary Session. 19th IDF World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, December 2006 /slides.php (accessed 17.05.2007,噻唑烷二酮唯一拥有长期血糖控制证据的降糖药物,ADOPT研究,Long-Term Redu

29、ctio长期降糖,传统药物和TZD控制血糖的持久性比较,时间(年,时间(年,HbA1c的变化(,HbA1c的变化(,Handfeld(n=250) Tan(n=297) UKPDS(n=1573) Chicago(n=230) ADOPT(n=1441) PERISCOPE(n=181,Handfeld(n=250) Tan(n=270,Chicago(n=232) ADOPT(n=1456,PERISCOPE(n=178,Glimepiride 格列美脲，Glyburide 格列本脲，Gliclazide 格列齐特，Rosiglitazone 罗格列酮，PIO 吡格列酮,Long-Term Reductio长期降糖,TZD：直接的胰岛素增敏剂,Effectiv Reductio有效降糖,TZD+二甲双胍改善细胞功能 改善胰岛素抵抗,所有患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳 *P 0.025 vs. MET+安慰剂,ones TA, et al. DiJabetes Obes Metab 2003; 5:16