浅谈糖尿病治疗

1、浅谈糖尿病治疗,糖尿病分类 (Classification of DM)（1999，WHO,糖尿病 (DM,1型糖尿病(Type 1 diabetes,2型糖尿病 (Type 2 diabetes,妊娠糖尿病 (Gestational diabetes,其它特殊类型糖尿病 (Other specific types of dibetes,糖尿病诊断标准,注：无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖明确诊断,糖代谢的分类,IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期,糖尿病诊断试验前注意事项,急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，须在应激消除后复查 可以筛查糖化血红蛋白（2010年

2、ADA：HA1c 6.5,口服葡萄糖耐量试验(OGTT,受试者过夜空腹（8-14小时），检测于晨7-9时开始 无水葡萄糖粉75 g（1分子水葡萄糖 82.5g），溶于300 ml水，5分钟之内服完 儿童剂量：每公斤体重1.75g，总量不超过75g 服糖第一口开始计时，于服糖前和服糖后2小时分别在前臂采血测血糖,试验过程中，受试者不喝茶及咖啡，不吸烟，不做剧烈运动，但也无须绝对卧床 血标本应尽早送检 试验前3天内，每日碳水化合物摄入量不少于150g 试验前停用可能影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂或苯妥英钠等3-7天 询问有无正在服用激素,已达到糖调节受损的人群均应行 OGTT 检查 OGTT

3、不能用来监测血糖控制的好坏 OGTT的两个作用： 诊断糖尿病 了解胰岛细胞功能（用100g馒头餐）(OGTT+INS释放或C-肽释放,2型糖尿病治疗,根据体重和血糖水平选择治疗方案,发病机制: 1.胰岛素分泌的相对或绝对不足 2. 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,胰岛细胞,2型糖尿病发病机制示意图,累死了,格华止的多个降糖机制是强效降糖的基础,Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et

4、 al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33. Kirpichnikov D, et al.InMolecular andCellBiologyofType2Diabetes anditsComplications. 1998;14:161163,二甲双胍作为核心用药,与多种药物联合使用,适应症,1) 肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物； (2) 在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效； (3) T2D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素

5、的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情； (4) 二甲双胍延缓糖耐量减低（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者,禁忌症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜; T1D不宜单独使用; 3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒; 4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药； 5、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。 6、使用造影剂后48小时内或肾功能恢复正常前不能使用,不良反应,消

6、化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应； 乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见； 过敏反应,促进胰岛素分泌的药物,磺脲类作用部位,钾离子通道,磺脲类药物作用机理,通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP, 细胞膜去极化,增加钙离子内流，从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛细胞,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3,使用条件： 尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者 不适用磺脲类药物的情况：

7、 （1）1型糖尿病 （2）2型糖尿病患者发生以下情况： 各种急性并发症 发生某些应激状态， （3）已经出现严重的慢性并发症， 晚期糖尿病肾病、心力衰竭、 严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病足,磺脲类药物的不良反应： 低血糖：最常见，老年人尤为常见。 肾功能不全，或老年患者使用需慎重。 其他的副作用：很少见，消化道反应，皮疹，粒细胞减少，肝功能损害,促进胰岛素分泌的药物,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD,磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD,格列本脲（140 kD,Kir 6.2,格列奈类药物与受体的结合位点与SU不同，其结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强,格

8、列奈类药物,格列奈类作用特点,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放,起效快，作用时间短，作用强度强,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min,正常 2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低,适应症,适用于：

9、以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。 可用于老年糖尿病患者,禁忌,1、T1D患者； 2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、 高渗性昏迷、创伤及大手术者； 3、严重肝肾功能不全者； 4、妊娠或哺乳期患者； 5、对格列奈类药物过敏者,延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。 AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低

10、血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续,作用机理： 淀粉 胰淀粉酶 -糖苷酶抑制剂 双糖，蔗糖 寡多糖 (-) -葡萄糖苷酶 葡萄糖 吸收入血（血糖,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖,对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,与磺脲类比较： 在降血糖时不刺激胰岛素分泌,与双胍类药物不同的是 : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收,AGI除降糖作用外, 甘油三酯含量也可下降, 可能通过纠正餐后血糖, 抑制碳水化合诱导肝脏合成 甘油三酯,适应症,糖苷酶抑制剂,不适合用-糖苷酶抑

11、制剂的情况,不能单独应用治疗T1D和重型T2D; 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者; 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、均不宜应用本药; 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。 严重肾功能损害（肌酐清除率25ml/分钟）的患者禁用。 妊娠及哺乳期妇女; 在使用帮助消化的药物,注意事项,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖

12、类或淀粉无效。 AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类,胰岛素抵抗; Ins分泌功能降低 (约54,胰岛素抵抗; Ins分泌功能正常 (约29,胰岛素敏感;Ins分泌功能正常 (约1,胰岛素敏感;Ins分泌功能降低 (约16,新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在,Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980,圣安东尼心脏研究 n=1,734 随访7年，195人进展为2型糖尿病,83,第一个针对胰岛素

13、抵抗而发明的药物 噻唑烷二酮类 早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(艾丁,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1. 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU 2. 与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 3. 与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量,4 糖耐量减低(IGT)的治疗。 IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗, 从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;

14、5 非糖尿病胰岛素抵抗。 除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多 囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。 6 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病,临床应用,副作用,水肿、水潴留和体重增加： 水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。 骨质疏松 肝功能异常者慎用,选用口服降糖药的技巧,要有空腹血糖和餐后血糖的概念 熟知哪些药物降空腹血糖，哪些降餐后血糖 把降低空腹血糖放在优先考虑的位置 根据糖化血红蛋白判断是空腹血糖升高为主还

15、是餐后血糖为主，结合血糖控制目标和每种降糖药的降糖效力选择合理的口服降糖药,以控制空腹血糖为主： 二甲双胍：格华止，倍顺，立克糖 磺脲类：达美康缓释片(格列齐特) 瑞易宁（格列吡嗪控释片） 亚莫利(格列美脲) 噻唑烷二酮类药物： 罗格列酮(文迪雅，罗力，爱能) 吡咯列酮（瑞彤） DPP抑制剂：捷诺维（西格列汀,以控制餐后血糖为主： 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜糖苹，卡博平） 米格列醇片(奥恬苹) 伏格列波糖(倍欣) 米格列奈钙片 格列奈类：瑞格列奈 （诺和龙，孚来迪） 那格列奈（唐力） 磺脲类：格列喹酮（糖适平） 格列吡嗪 （秦苏，美吡哒,随着HbA1C的升高，空腹血糖对HbA1C的贡献率逐渐增

16、加，达标意义大于餐后血糖,Diabetes care2003;26(3):8815,100,0,50,贡献率 (,7.3,7.38.4,8.59.2,9.310.2,10.2,70,30,HbA1c (,HbA1c达标:空腹和餐后血糖贡献率,50,55,60,空腹血糖,餐后血糖,N=290,口服降糖药的降糖效力,DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111,联合用药也不会使HbA1c 下降 超过3,2型糖尿病控制目标,根据年龄，糖尿病病程，并发症，预期寿命，低血糖的发生频率等选择合理的控制目标,对于预期寿命较长的患者，在极少发生低血糖的情

17、况下，尽量向理想水平靠拢,举例,HbA1c与平均血糖水平的关系,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种： 磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月后HbA1c7.0,3个月后HbA1c7.0,BMI24,1,饮食、运动、保持理想体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,3个月后HbA1c7.0,BMI24,2,涉及的问题,什么时候启用胰岛素？ 胰岛素注射方案？ 起始剂量如何确定？ 如何调整剂量？ 方案之间的转换？ 低血糖的处理？（

18、尽量避免,2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案,OHA联合治疗，血糖控制无法达标 第1阶段 白天OHA睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第3阶段 每天多次胰岛素（MDI,胰岛素的常规治疗,1型糖尿病患者（蜜月期） 2型糖尿病患者 生活方式+OAD联合治疗仍未达标者 最大剂量OAD治疗后HbA1c仍大于7.0%时，应启动胰岛素治疗，口服降糖药可以保留 仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂 新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦患者 在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降者,胰岛素强化治疗,1型糖尿病 青中年2型糖

19、尿病患者血糖较高者，尤其是新诊断的糖尿病患者。 计划受孕和已孕的2型糖尿病患者,高血糖 毒性的迅速缓解可以部分减轻胰岛素抵抗和逆转胰岛细胞功能,不适合强化治疗,发生严重低血糖的危险性增加的患者，如最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison病、阻滞剂治疗者、垂体功能低下者； 幼年和高年龄患者； 有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)； 有其他缩短预期寿命的疾病或医疗情况； 酒精中毒和有药物成瘾者； 精神病或精神迟缓者,胰岛素剂型汇总,短效胰岛素：诺和灵R, 优泌林R（优泌林-常规），甘舒霖R 速效胰岛素类似物：诺和锐，优泌乐 中效胰岛素：诺和林N，优泌林N（优泌林-中效）,甘舒霖N

20、 长效胰岛素类似物：诺和平，来得时 预混胰岛素：诺和灵30R, 诺和灵50R, 优泌林30R（优泌林70/30）,甘舒霖30R 预混胰岛素类似物：诺和锐30，优泌乐25,不同胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,超短效胰岛素,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时,甘精胰岛素,胰岛素起始剂量的确定,基础胰岛素： 继续OAD治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射 起始剂量约为0.2 U/kg体重/日 预混胰岛素： 起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前，或者早餐前比晚餐前稍多点（比如

21、多2-4u,胰岛素的调整,所有使用胰岛素的患者都需要监测空腹及三餐后2h的血糖 基础胰岛素： 根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标 预混胰岛素： 根据早餐后2h血糖调整早餐前胰岛素，晚餐后2h血糖结合空腹血糖调整晚餐前血糖，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标 短效胰岛素： 餐后2h血糖调整每餐前的剂量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,胰岛素注射方案,胰岛素常规治疗方案： 胰岛素补充方案（口服药+胰岛素） 预混胰岛素或预混胰岛素类似物 bid （必要时中午加控制餐后的口服降糖药） 胰岛

22、素强化治疗方案： 三短一中或一长 预混胰岛素类似物 tid 胰岛素泵,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素 两种或三种口服降糖药联用后血糖不达标者，加用睡前中长效胰岛素（基础胰岛素），口服药可不变 睡前中效胰岛素或长效胰岛素类似物，白天口服降糖药（主要是控制餐后） 中效胰岛素 bid，白天控制餐后的口服降糖药 白天血糖不达标者可改为每天多次注射,举例 诺和龙（糖适平） tid+来得时（诺和灵N或优泌林N,用于老年人比较安全，但是需要残存部分胰岛细胞功能,预混胰岛素常规方案,诺和灵30R 或优泌林30R（优泌林70/30）或甘舒霖30R， bid 诺和灵50R bid 诺和锐30 或优泌

23、乐25 bid,若午餐后血糖控制不好，可加用口服降糖药如诺和龙，糖适平，拜糖苹， 二甲双胍等，但是注意使用拜糖苹发生低血糖的处理原则,胰岛素强化方案,诺和灵R tid+诺和灵N或来得时 诺和锐 tid+诺和灵N或来得时 诺和锐30或优泌乐25 tid 胰岛素泵,举例,两个特点：基本符合胰岛素分泌的生理模式和血糖接近正常人,调整胰岛素的技巧,为每个病人确定个人的血糖控制目标 把降低空腹血糖放在优先的位置 以三短一长为例，若早餐后血糖比空腹血糖高4mmol/L以内，先调整控制空腹血糖的胰岛素剂量（睡前胰岛素剂量），餐前短效胰岛素剂量暂不变；午餐后血糖看齐早餐后血糖，晚餐后血糖看齐午餐后血糖。 1-

24、2单位短效胰岛素降低约2.8mmol/L(50mg/dl)血糖，决定于胰岛素敏感性,调整胰岛素的技巧,根据平均血糖估计胰岛素初始剂量：平均血糖13.8mmol/L时，所选初始剂量约为20-30U/d；如果平均血糖16.6mmol/L时，初始剂量约为30-40U/d,胰岛素的降糖效力,敏感系数 （x) = 定义：注射1单位胰岛素25小时 BG降低的数值为x（mmol/L,胰岛素敏感系数,1500,每日总量 18,注：影响因素：DKA、肾功能衰竭、使用糖皮质激素、体 重的显著变化、体力活动,Skyler JS et，Diabetes Care 1982,胰岛素补充剂量计算,补充量= BG = 实际

25、血糖 Y = 理想血糖 胰岛素敏感系数 X = 1500/每日胰岛素用量,举例,根据1500法则，胰岛素敏感系数X=1500/(胰岛素总量18) 假设某患者胰岛素总量为30个单位，X=1500(30 18 ）=2.8mmol/L,指一个单位胰岛素在25小时可降低2.8mmol/L血糖 加6个单位餐前剂量，餐后血糖为12mmol/L，餐后血糖的理想值是 8mmol/L 少加胰岛素=(12mmol/L-8mmol/L)2.8mmol/L=1.4 即表示该餐前剂量可调整为（61.4）6.4个单位,谨防低血糖,低血糖症状： 全身软弱，饥饿感，出冷汗，心慌，手抖，头晕。 处理： 意识清楚者：口服15-20g糖类食品（葡萄糖为佳），每15分钟监测血糖一次， 血糖仍小于3.9再给予15g葡萄糖口服； 若血糖升到3.9以上但距离下一次就餐时间在1h以上，可给予含淀粉或蛋白质食物。 意识障碍者（不讲了,区分黎明现象和苏木杰（Somogyi）现象,苏木杰现象常见于1型糖尿病患者，2型糖尿病很少见。而且是睡前使用中效胰岛素的1型糖尿病患者。 询问病史（有无夜间低血糖） 查看血糖记录，尤其是晚餐后血糖。常表现为晚餐后血糖较低，而晨起血糖明显升高的现象。 处理：测睡前血糖（胰岛素注射前）和凌晨两三点血糖 苏木杰现象确定后要减少睡前胰岛素