依诺肝素指南

1、依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识 前言：. 2 一我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状. 3 二、依诺肝素药物机制和药代动力学. 3 三、依诺肝素在acs抗凝中的应用.6 （一）依诺肝素在ua/nstemi药物保守治疗患者的应用.6 （二）依诺肝素在stemi溶栓治疗中的应用.7 （三）依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用. 8 （四）与gp iib/iiia抑制剂的联合. 11 （五）依诺肝素在特殊人群中的应用. 12 （六）依诺肝素治疗建议：. 13 小结. 15 参考文献：. 15 1 前言： stemi应用普通肝素（ufh）抗凝治疗已有近50年历史，临床实践充分证明其有

2、效性。80年代病理学研究发现ua/nstemi和stemi有着相同的病理基础，提示 ua/nstemi抗凝治疗的必要性，大量临床研究证实ua/nstemi应用ufh抗凝治疗可进一 步降低早期（0.5iu/ml,平均抗xa活性为（0.980.03）iu/ml。sanchez-pena 等【9】研究证实， 依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射，抗xa活性均超过0.5iu/ml，有效抗凝时间可维持 2.7小时,抗xa活性1.5iu/ml的比例仅占2.5%；依诺肝素0.75mg/kg单次静脉注射， 抗凝强度均达到0.8iu/ml以上,有效抗凝时间可维持3.4小时，48%的抗xa活性 1.5iu/ml。

3、该研究同时证实，单次静脉注射依诺肝素0.5mg/kg 1.5-2小时后，抗xa 活性较峰值减少50%，补充0.25mg/kg依诺肝素，可使其抗xa活性恢复到原峰值水平。 依诺肝素部分在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除，原型清除约10%10。 皮下给药抗xa活性清除半衰期约为4-5小时 7。在严重肾功能不全的患者中（清除 率30ml/分）清除率降低。 3、抗凝活性的监测： 在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标（aptt, act）没有明显影响，因此 对依诺肝素抗凝强度的评价不能通过aptt和act，而是通过监测抗xa活性来实现。临 床研究表明，抗xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是

4、低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范 围，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。 抗xa因子活性检测方法：抗xa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手 段，多数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测hemonox凝血时间【hemonox clotting time (hemonox-ct)】可反映抗xa活性【11】，使用方便，有望成为检测低 分子肝素抗凝强度的新方法，现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗xa活 性，必要时应用抗xa因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南 （2009）仅建议12，依诺肝素用于pci术中抗凝，出血高危患者必要时检测抗xa因 子活性。

5、4、不良反应： 依诺肝素的不良反应个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑 及坚硬炎性结节，与注射技巧有关，不需要停止治疗。但出现紫癜或红斑、渗出及疼 4 - page 5-痛，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。约6%左右的患者可见血中转氨酶增加3倍以上， 停药后可完全恢复正常。极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成,所以对既 往有肝素诱导血小板减少症病史者应密切监测血小板计数。 出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗xa/iia比值大 小与出血风险成负相关关系，理论上依诺肝素的出血风险小于ufh，该推论在动物研 究中得到证实 13，但目前尚无相关临床研究。12项

6、14依诺肝素与ufh对比临床研 究报道的大出血（timi大出血定义为：血红蛋白下降5g/dl、发生颅内出血或心包 填塞）发生率变异很大。ua/nstemi研究荟萃分析显示依诺肝素与ufh比较大出血发生 率相似（6.3%vs5.4%,p=0.419），stemi研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于 ufh(4.3% vs 3.4%，p=0.019)，但平衡其心血管获益和大出血风险后，依诺肝素在stemi 中临床净获益仍优于ufh。grace研究15和extract-timi25研究16均提出抗凝治疗 大出血预测因素包括：年龄、肾功能以及同时应用iib/iiia受体拮抗剂。因此，依诺 肝素要根

7、据年龄、体重调整剂量。 5、 依诺肝素优于ufh的药效学特性： 抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需要定期监测抗凝强度。 抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂（tissue factor pathway inhibitor,tfpi）是肝素类药物预防血栓形成的主要机制，有研究显示， 连续使用ufh 5天后，ufh促进tfpi释放的作用完全消失，而依诺肝素具 有持续稳定的促进tfpi释放作用17,18。 肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第 四因子（platelet factor 4,pf4）结合的能力显著弱于ufh，较少引起 肝素诱导的血小板减少症19。

8、对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于ufh。依诺肝素受pf4影响显 著小于ufh，不影响凝血块内血小板的清除，对于富含血小板的血栓，依 诺肝素抗凝作用优于ufh20。这是依诺肝素对acs抗凝作用强于ufh的机 制之一。 5 - page 6-三、依诺肝素在acs抗凝中的应用 （一）依诺肝素在ua/nstemi保守治疗中的应用 建议： 除非计划24小时内行cabg，接受保守治疗的ua/nstemi患者，依诺肝素代替ufh 作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间不超过8天，不建议延长使用时间。 ua/nstemi无论是接受早期介入治疗还是药物保守治疗，抗凝都起着举足轻重的 作用。90年代后期，ua/

9、nstemi抗凝治疗全面进入lmwh时代, lmwh基本取代ufh成为 ua/nstemi急性期治疗的一线药物。依诺肝素与ufh直接对比的6个试验中有5项证实， 无论接受药物保守治疗还是介入治疗，依诺肝素在降低ua/ustemi患者死亡或非致死 性mi终点事件方面均优于ufh（or0.91，95%ci：0.830.99）21。因为依诺肝素令 人信服的循证证据，2007年acc/aha 和esc ua/nstemi治疗指南明确推荐依诺肝素作 为acs抗凝治疗药物，无论高危或低危推荐级别均为ia。 essence22研究和timi11b23研究评价了依诺肝素用于接受药物保守治疗的 ua/nstem

10、i患者的疗效和安全性，两项研究共纳入ua/nstemi患者7081例，分别给予 依诺肝素1mg/kg每12小时皮下注射和ufh15u/kg/h静脉注射，疗程2-8天。在timi11b 试验中，依诺肝素在治疗的第48小时就显示出超过ufh的明显获益，终点事件（死亡 /心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%，同时不增加严重的出血事件。在 essence试验中，与ufh相比，依诺肝素使30天时死亡、心梗或再发心绞痛的终点事 件相对危险降低15%，没有增加大出血发生率。timi 11b和essence研究一年随访结 果，依诺肝素仍然显著降低终点事件（死亡/非致命性mi/紧急血运重建）发生率，

11、 相对风险下降1023，且持续减少患者的住院时间、心脏手术率、30天住院治疗 花费，在1年时，同普通肝素组相比，依诺肝素组患者医疗花费明显减少。两项研究 证实接受保守治疗的ua/nstemi患者，急性期应用依诺肝素有效、安全，在减少死亡 /非致命性mi/紧急血运重建方面优于ufh，不增加严重出血发生率，使用最多8天临 6 - page 7-床获益可持续1年。 un/nstemi患者延长lmwh抗凝治疗时间是否增加临床获益，2007 ua/nstemi指南 给出了解答。根据frisc研究、frisc-ii研究、fric研究、和timi 11b研究结果，与 急性期应用（8天）相比，出院后延长lmw

12、h治疗（35-90天）未进一步获益，而出血 风险增加。延长抗凝治疗暂未纳入2007 acc/aha ua/nstemi指南治疗推荐建议。 （二）依诺肝素在stemi溶栓治疗中的应用 建议： 依诺肝素代替ufh用于stemi溶栓和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48 小时，建议抗凝治疗持续时间最多8天。 stemi治疗的关键是尽早开通心肌梗死相关血管、挽救坏死心肌，目前采用的再 灌注治疗策略包括直接pci和溶栓治疗，虽然采用直接pci比例逐年上升，溶栓治疗 仍是再灌注治疗的重要方案，尤其在不具备急诊pci条件的医院。溶栓后血栓中的凝 血酶释放入血，有再次激活凝血瀑布发生血栓的高危险，预防再次血

13、栓形成就成了 溶栓后治疗的关键，抗凝治疗在此发挥重要作用。 extract-timi2516研究发表之前，已有一系列研究 (assent3,assent3 plus,hart ii,baird, entire-timi23）探讨了依诺肝素用于stemi再灌注治疗后的 辅助抗凝问题，但2004年acc/aha stemi指南仅推荐低分子肝素用于stemi未接受再 灌注治疗患者的抗凝治疗，对低分子肝素用于溶栓后的辅助抗凝治疗认为证据不充 分。extract-timi25研究第一次将低分子肝素引入st抬高心肌梗死溶栓治疗领域， 2007年美国fda基于extract-timi25研究结果良好的临床净

14、获益，批准了依诺肝素在 stemi溶栓抗凝治疗中的适应证。 extract-timi2516研究共入选发病6小时的stemi患者20506例，全部患者接 受阿司匹林和任一种溶栓剂（tnk, tpa, rpa或sk），随机分为接受依诺肝素或ufh 抗凝治疗。观察30天联合终点事件的发生率，其他评价指标包括需要紧急血运重建 的心肌缺血和脑卒中。结果显示，无论给予何种溶栓剂，无论是否接受pci治疗，无 7 - page 8-论是否应用氯吡格雷，无论是否有糖尿病，与ufh相比，依偌肝使30天联合终点（死 亡和非致死性再次心梗）显著减少17，显著降低糖尿病患者死亡/非致命性心梗的 风险达20%。依诺肝素

15、组需要接受pci的患者显著少于ufh组。 安全性分析显示，虽然timi大出血发生率依诺肝素组轻度升高（2.1%对1.4%， p12小时，建议在pci过程中按常规抗凝治疗。应 注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的 使用。 抗凝治疗在冠状动脉介入治疗中占有至关重要的地位。肝素是以往常用的传统 抗凝药物。由于ufh半衰期短（35分钟），抗凝作用容易逆转，能在短时间内达到最 大抗凝效果，因此一直是冠状动脉介入治疗术中抗凝的首选药物。而lmwh由于半衰 期长（4-5小时），传统观点认为不适合用于pci术中快速抗凝。依诺肝素在这一领域 作了有益的探索，通过steeple26研

16、究、synergy27研究和extract-timi 2513 研究，分别探讨在ua/nstemi和stemi择期、急诊pci抗凝中的应用，使依诺肝素获得 2007 acc/aha ua/nstemi、stemi指南和2009中国冠状动脉介入治疗指南推荐，用于 ua/nstemi和stemi择期、急诊pci术中抗凝。 1、择期pci术中的应用 依诺肝素用于择期pci术中抗凝的主要证据来自steeple26研究。该研究入选 3528例接受择期pci治疗的患者，pci术前随机接受ufh、依诺肝素 0.75 mg/kg或依 诺肝素0.5 mg/kg静脉注射。主要终点分析显示，无论是否接受gp iib

17、/iiia受体拮 抗剂，48小时内3组轻微出血发生率无明显差异，严重出血发生率依诺肝素0.5 mg/kg 组优于0.75 mg/kg组和ufh组。次要终点分析显示，无论治疗开始还是治疗结束时， 依诺肝素抗凝水平达标率(0.5mg/kg组78.8%，0.75mg/kg组91.8%)显著高于ufh组 （19.7%, 两组比较p0.5iu/ml, 0.5%的患者pci术中出现血栓事件，考虑与病变复杂、操作较多有关【31】。高润霖 等研究显示冠心病（包括心绞痛和nstemi）患者接受标准剂量依诺肝素皮下注射至 少2次，最后一次注射8小时内直接行介入检查和治疗，安全有效。吕树铮等初步证 明，择期pci术

18、中抗凝治疗应用依诺肝素0.5mg/kg经动脉鞘管一次性注射安全、有效， 有效抗凝强度可维持1小时【29】。贾三庆等证实择期pci中应用0.75mg/kg组抗凝强 度优于0.5mg/kg组，临床出血事件未见增加，术后可即刻拔出鞘管，0.75mg/kg组无 血栓事件，0.5mg/kg组血栓事件为6.5%【30】。我国系列研究显示依诺肝素可作为ufh 的替代药物用于pci术中抗凝。 共识专家组对pci术中应用依诺肝素抗凝治疗提出潜在风险警告：对于低分子肝 素（具体种类不详）用于pci术中抗凝治疗，以往有发生鞘管内血栓形成或血管内血 栓形成事件的报道，推测与导管操作不规范有关。专家组建议pci术中应用

19、依诺肝素 抗凝，需严格介入操作规范，如术前用肝素盐水反复冲洗导管，术中保证导管内腔 充满造影剂。 （四）与gp iib/iiia抑制剂的联合 有三项研究评价了依诺肝素联合应用gpiib/iiia抑制剂与肝素联合应用 gpiib/iiia抑制剂对高危ua/stemi的效果：a to z33研究、acute ii 34研究和 interact35研究。a to z33研究结果显示，依诺肝素或ufh联合替罗非班和阿司 匹林治疗ua/nstemi,7天死亡、心梗、再发缺血事件的发生率两组相似，timi出血的 发生率无统计学差异。acute ii34研究结果显示，对于接受pci治疗或保守治疗的 ua/n

20、stemi患者，依诺肝素联合替罗非班的总出血（大出血+小出血+不明显出血）发 生率低于ufh联合替罗非班（4.8%vs3.5%），依诺肝素组显著降低了再梗、需再次血 运重建的比率和因ua发生再住院的比率。interact35研究结果显示，对于接受阿 司匹林和埃替非巴肽治疗的高危nstemi-acs患者，与联合目前推荐的ufh相比，依诺 11 - page 12-肝素安全性优于ufh（大出血发生率分别为1.8%vs4.6%,p=0.03）， 初始治疗48小时 缺血发生率，48小时到96小时缺血发生率、30天死亡和mi发生率依诺肝素均显著低 于ufh(分别为: 14.3% vs 25.4%, p=

21、0.0002;12.% vs 25.9%,p0.0001;5% vs 9%, p=0.031)。三项研究提示，高危ua/stemi患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，12小时 一次）联合应用gpiib/iiia抑制剂24-96小时，疗效和安全性至少等于或优于普通肝 素联合应用gpiib/iiia抑制剂，pci术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用 是安全的。 （五）依诺肝素在特殊人群中的应用 1、严重肾功能不全患者：最近一项研究显示，肾功能决定抗xa清除半衰期，随 着肾功能下降，机体对抗xa的清除逐渐下降 36。依诺肝素清除减少，体内蓄积增 加，是慢性肾功能不全患者导致出血风险增加的重要原

22、因37。extract-timi25研究 显示肌酐清除率（clcr）90ml/min患者大出血发生率分别为5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度肾功能不全 （clcr30-60ml/min）患者发生临床事件和出血事件的危险性即有增加，clcr 30ml/min大出血发生率增加最明显。因此在中度肾功能不全患者用药期间应严密监 测，如何调整剂量目前没有相关研究。根据extract-timi25研究，2007 stemi指南建 议严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30ml/分），依诺肝素应减少给药剂量。 2、超重或肥胖患者：在治疗剂量范围内，依诺肝素药代动力学与体重相关，给 药剂量应根据体重调整

23、。超重或肥胖者根据体重调整的剂量将超出推荐治疗剂量范 围，有研究证实，肥胖个体按照体重-剂量调整给药方案，不增加出血风险38，并 可显著减少肥胖患者的死亡、心肌梗死发生率39，因此肥胖人群按照体重-剂量调 整方案给药，无需做额外调整。相反，研究发现低体重患者(女性45kg,男性75岁以上人群应用常规治疗 剂量依诺肝素导致中风和颅内出血的发生率增加，extract-timi25研究发现应用依诺 肝素组轻度出血和大出血发生率分别为2.6%和3.1%,高于ufh的1.8%和1.4%,其中主要 12 - page 13-见于年龄75岁和肌酐清除率30ml/min患者。所以2007 stemi指南建议依

24、诺肝素按年 龄调整药物剂量。 4、出血高危人群：美国第8版accp抗栓治疗指南建议，接受低分子肝素治疗的患 者计划手术，应于术前24小时停用低分子肝素。接受小手术或侵入性操作的患者，在 保证止血前提下，建议术后12小时开始应用低分子肝素；对接受大手术或高出血风险 手术的患者（如非心脏大手术、心脏手术），建议开始抗凝治疗时间至术后48-72小时， 并确定出血已停止，同时平衡获益和出血风险，灵活掌握开始抗凝治疗时间。心脏永 久起搏器植入术患者如需抗凝治疗，当日应停用低分子肝素，术后第2天重新开始应 用。对长期服用华法令的患者发生acs,因同时服用阿司匹林和氯吡格雷，出血风险高， 建议根据临床情况决

25、定是否应用依诺肝素，如应用依诺肝素抗凝治疗，需停用华法令， 同时监测inr。停用依诺肝素时须与华法令合用至少4天，inr达2.0-3.0。 5、如何对抗依诺肝素出血：目前没有有效的方法完全中和低分子肝素。 一旦发生急性出血事件，应平衡血栓和出血的风险。轻微出血者如病情需要， 可在严密监测下继续应用抗凝药物，并考虑剂量减半。严重出血者应停用抗凝药物 治疗。失血量过大、仍有持续活动性出血的休克患者，除了输注晶体液、胶体液和 新鲜冷冻血浆和部分红细胞外，如系因依诺肝素过量注射导致的大出血，缓慢静脉 注射鱼精蛋白可中和以上症状(1mg鱼精蛋白可中和 1 mg 本品产生的抗凝作用)，鱼 精蛋白中和本品抗

26、xa活性最大达60。 （六）依诺肝素治疗建议： 给药方法： 建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射;血液透析、体外循环时应通过静脉内 给药途径。 用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整。根据年龄、肾功能推荐给药剂 量如下： 年龄75岁：起始给予30mg静脉负荷量，随后1mg/kg皮下注射12h一 次。 13 - page 14- 年龄75岁：停用起始负荷量，直接给予0.75mg/kg皮下注射12h一 次。 无论年龄，ccr12小时，建议在pci过程中按常规抗凝治疗。应 注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的 使用。 不推荐普通肝素与依诺肝素混用及不同低分子肝素之间交叉使用

27、。 非复杂pci术后不推荐常规抗凝治疗。 不推荐常规检测act或抗xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗xa因子活 性。 严重肾功能障碍患者（肌酐清除率30ml/min）pci术中如需使用依诺肝素抗 14 - page 15- 凝，其用量应减少50%。 股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次 皮下给药6小时后（静脉给药4小时后）拔管。 禁忌症： 对肝素及依诺肝素或其它低分子肝素过敏 有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降） 凝血功能障碍 1个月内的出血性脑卒中病史 有出血倾向的重要器官损伤 活动性出血期间 小结 世界卫生组织、美国药品食品管理局、

28、美国胸科医师学会、acc、aha 均提出 40,41,42,43，不同的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换。 依诺肝素是全球研究最充分、循证医学支持最多的低分子肝素，临床应用以来已先 后发表10个以上高质量的临床研究，所有研究不仅证实acs患者无论接受介入还是保 守治疗，应用依诺肝素临床净获益大于ufh，更极大推动了指南的更新和发展。希望 本共识能给临床医生提供一些有价值的信息，澄清抗凝治疗中概念的混淆，正确、 合理、规范使用依诺肝素，遵循指南进行ua/nstemi和stemi的抗凝治疗，进一步提 高acs患者近远期预后。 参考文献： 1、 cohen m, adams pc,

29、 parry g, et al. antithrombotic therapy in acute coronary syndromes research group combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-q-wave infarction in nonprior aspirin users: primary end points analysis from the 15 - page 16- atacs trial circulation 1994;89:81-88. 2、 2007 ua/nstemi guideline update 3、 2007 esc ua/nstemi guideline 4、 2007 acc/aha stemi guidelines focused update 5、 grace 2enoxaparin china 6、 adapted fareed j, et al. clin pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057 7、 jawed fareed,debra hoppensteadt,jeanine walenga,et al.pharmacodynami