消化系统的神经内分泌肿瘤[文字可编辑]

1、消化系统的神经内分泌肿瘤,Neuroendocrine,tumours,of the,digestive,system,病例分析,疾病概述,2013,胃肠胰神经内分泌肿瘤病理共识解读,病例分析,男性,52,岁,4,月前出现无明显诱因间歇性上腹疼痛不适,胃镜显示：胃角可见,2,1cm,的溃疡,活检病理诊断：腺癌,手术根治标本大体观测,送检远端胃切除标本，胃大弯长,16cm,胃小弯长,10cm,上切端直径约,7cm,下切端直径约,3cm,距上切端,5cm,下切端,3cm,于胃角处见一表浅溃疡，范围约,2,1cm,淋巴结转移,淋巴结转移,胃角混合性腺癌，腺癌成分为中分化腺癌伴粘液腺癌,淋巴结见腺癌转

2、移,Syn,CgA,CK7,Ki-67,LN: CK7,LN: Syn,LN: CgA,病理诊断,1,胃角混合性腺神经内分泌癌,腺癌成分为中分化腺癌伴粘,液腺癌（约占,50,，神经内分泌癌为小细胞型（约占,50,，肿瘤侵犯粘膜肌层,2,上、下切端未见癌累及,3,区域淋巴结可见,2/38,癌转移,分组列下,1,区贲门右,2/13,3,区胃小弯,0/9,4,区胃大弯,0/6,5,区幽门上,0/3,6,区幽门下,0/4,8,区肝总动脉旁,0/3,淋巴结转,移灶同时表达腺癌与神经内分泌标记物,4,胰腺被膜、小网膜、大网膜均未见癌累积,5,免疫组化,CK19(,CK7,部分,Her-2(,Syn,部分,

3、CgA,部分,LCA(,Ki-67(80,病例分析,疾病概述,2013,胃肠胰神经内分泌肿瘤病理共识解读,病例分析,疾病概述,定义与发病率,诊断术语的历史沿革,临床表现,分类,分级,确定,NEN,恶性潜能的诊断标准,形态学特点,免疫组化标记,分子遗传学特点,一、定义与发病率,神经内分泌肿瘤,N,euro,e,ndocrine,n,eoplasm,NEN,是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞,的异质性肿瘤,可发生于全身许多器官和组织，包括,胃肠道、胰,腺、胆管和肝,支气管和肺，肾上腺髓质、副神,经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内,分泌细胞,胃肠胰神经内分泌肿瘤,Gastroentero

4、pancreatic,neuroendocrine neoplasm,GEP-NEN,最常见，约,占所有,NEN,的,55%-70,消化道是,NET,最常见的原发部位,美国数据,温州医科大学近,16,年,239,例,NET,最常见的原发部位,消化系统,59,肺,26,妇科,5,其他,10,分布情况百分比,600,500,400,300,200,100,0,6.00,5.00,4.00,3.00,2.00,1.00,0,1973,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,SEER9,SEE

5、R13,神,经,内,分,泌,肿,瘤,每,1,0,万,人,中,的,发,病,率,所有恶性肿瘤的发病率,神经内分泌肿瘤的发病率,所,有,恶,性,肿,瘤,每,1,0,万,人,中,的,发,病,率,美国近,30,年来,NEN,的发病率增长明显超过所有恶性肿,瘤，而且,NEN,的发病率增加了,5,倍,SEER,美国,监,督、流行病学和,结,局,结,果,组织,Yao JC, et al,J Clin,Oncol,2008;26:3063,3072,中国的,GEP-NEN,的研究情况,近年来，我国对,GEP-NENs,的报道有逐渐增多的趋势，由于,尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，缺乏与其他国家可比,的数据信息,

6、2012,年国内有报道回顾了近几十年的国内文献，总结,GEP,NENs,共,11671,例，以,pNENs,最为常见,5807,例），占,49.8,pNENs,中，功能性,pNENs,为,5205,例，占,pNENs,的,89.6,其中胰岛素瘤例数最多，共,4962,例，占,85.4,GEP-NENs,的误诊率高达,55.1,中山大学第一附属医院回顾性总结了该院,1995-2012,年的,所有,178,例,GEP-NEN,患者，同样,pNENs,最多，共,62,例（占,34.8,，其次是直肠，共,36,例（占,20.2,温州医科大学近,6,年,GEP-NEN,发病情况,10,21,34,44,

7、44,30,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,2011,年,2012,年,2013,年,2014,年,2015,年,2016,年,2016,年,1-8,月,例,数,NEN,发病率升高的准确原因未知,但是可能包括,1,诊断技术的改善,2,疾病意识的增强,肿瘤筛查更加频繁,3,环境因素,Neuroendocrine,neoplasm,Neuroendocrine,tumours,APUdoma,1969,2000,Pearse,WHO 2000,Carcinoid,tumours,Karzinoide,1907,1928,Oberndorfer,Masson,2010,

8、WHO 2010,二、诊断术语的历史沿革,对既往名称有了新的认识,类癌”,一词既往是对所有,NEN,的总,称（包括肺及其他部位）；从,2000,年,起,WHO,建议在消化系统将逐渐,废除,类癌”一词,不再使用,APUD,肿瘤”、“弥散神经内,分泌系统肿瘤”这两个名词,典型类癌,不典型类癌,仅在呼吸系统的,NET,中使用,三,NEN,的临床表现,1,NEN,根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状,可分为,功能性,和,非功能性,两大类,2,NEN,的临床表现变化范围较大，且,大部分是恶性的,3,NEN,能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及,其他功,能性症状有关,胃泌素

9、瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤等,4,最初的,临床,症状,通常是,非特异性的,多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误诊是其他病变引起的,非特异性症状经常会延误诊断,初次就诊,模糊的腹部,症状,可能诊断为,肠易激综合,征,当症状没有,得到缓解,时，可能转,诊到专家,以帮助诊断,转诊到多位专,家,症状加重或患,者因其他原因,就诊,诊断仍不清楚,就诊于胃肠病,专家或其他专,家时，要求进,行影像学检查,转诊从而进行,影像学检查或,患者因其他原,因进行影像学,检查,发现肝转移或,原发病灶,也有可能是偶,尔发现,外科医生、病理学家,进行活检或切除手术,活检结果提供诊断,患者转诊到肿瘤外科

10、,专家、肿瘤内科专家,或内分泌专家,治疗取决与分期、组,织学和症状,估计，诊断时间,5-7,年,确诊为未进展的，未接受任何治疗至肿瘤进展的时间,3.7-9.4,月，中位时间为,6,个月,美国,30,年数据统计：一半的患者诊断时已经处于疾病晚期,Yao JC, et al,J Clin,Oncol,2008;26:3063,3072,转移性,NEN,患者的中位生存仅,33,月,四、分类,WHO,1980,WHO,2000,WHO,2010,I,类癌,1,高分化内分泌肿瘤,a,1,神经内分泌瘤,G1,级,类癌,a,2,高分化内分泌癌,b,2,神经内分泌瘤,G2,级,b,3,低分化内分泌癌,小细胞癌

11、,3,神经内分泌癌,b,c,大细胞型,小细胞型,II,粘液类癌,4,混合型外,内分泌癌,4,混合型腺,神经内分泌癌,III,混合型,类癌,腺癌,a,高分化内分泌肿瘤和高分化内分泌癌的区别在,WHO,2000,分类标准中有具体阐述,WHO,2010,中的神经内分泌肿瘤,2,级并不完全等同于,WHO,2000,中的高分化内分泌癌,b,括号中的名词是在国际疾病分类肿瘤学部分,ICD-O,中的命名,c,这部分疾病以往被称为,神经内分泌肿瘤,3,级,但是,WHO,2010,并不推荐这种命名,这是因为,神经,内分泌肿瘤,这一名词,从字义上是指分化好的,2010,年中国,GEPNET,病理专家共识修改版,G

12、EP-NET 2010 WHO,最新分类标准,WHO 2010 GEP-NET,中所有可以使用的疾病名称,食管,肛管,胃,壶腹,小肠,阑尾,结直肠,肝外胆管,胆囊,胰腺,神经内分泌瘤,G1,神经内分泌瘤,G2,神经内分泌癌,大细胞类型,小细胞类型,混合型腺,神经内分泌癌,EC,细胞、产生,5,羟色胺的神经内分泌,肿瘤,产生胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌,素瘤,产生生长抑素的神经内分泌肿瘤,节细胞副神经节瘤,L,细胞、产生胰高血糖素样肽和,PP/YPP,的神经内分泌肿瘤,杯状细胞类癌,小管状类癌,胰高血糖素瘤,胰岛素瘤,血管活性肠肽瘤,第,一,诊,断,第,二,诊,断,五、分级,分级,核分裂象,10

13、HPF,1,3,Ki67,指数,2,神经内分泌瘤,G1,级,2,2,神经内分泌瘤,G2,级,2-20,3-20,神经内分泌癌,G3,级,20,20,1,10 HPF,高倍视野,2mm,2,视野直径,0.50mm,单个视野面积,0.196mm,2,至少评估高分裂相区域的,50,个视野,2,MIB1,抗体；在细胞核高标记区内每,500-2000,个细胞的阳性百分比,3,应根据实际显微镜物镜镜头进行换算（若使用视野直径,0.65mm,的物镜，单个视野面积则为,0.332mm,2,38,WHO 2010,根据核分裂象或,Ki67,阳性指数进行分级,Ki-67,临界值更新,目前,Ki67,指数,2,和,

14、20,分别是区分,G1,和,G2,G2,和,G3,的临界值，但是有部分研究结果对此分级,方法提出了质疑,至少在,胰腺,NEN,Ki67,指数作为分级的指标，其,临界值的设定需要进一步探讨,近年研究发现，以,2,作为,Ki67,阈值无法区,分,G1,和,G2,肿瘤的疾病进展风险,多中心回顾性分析了,202,例进展期胰腺,NET,Panzuto,F, et al. J Clin,Oncol,2011;29:2372,7,以,5,作为,Ki67,阈值，可有效区分,G1,和,G2,肿瘤,的疾病进展风险,1,Panzuto,F, et al. J Clin,Oncol,2011;29:2372,7,2.

15、 Scarpa,A, et al. Mod Pathol,2010;23:824?33,HR:Hazard,Ratio,风险比,是否存在分化好的,G3 NEN,研究目的,探讨是否所有,NEN,都可以根据,2010 WHO,分类标准进行分类,研究方法,为期,1,年的前瞻性、流行病学研究，旨在评价新诊断,NEN,的特,点及病理诊断,自,2010,年,8,月至,2011,年,7,月,法国的,500,病理实验室,受邀,149,实,验室接受并参与研究,59,个实验室提供合格的登记,GEP,NET&pNET,病例,Scozazec,JY et al,Neuroendocrinology,2016 Jul

16、21,研究结果,1340,例符合标准进行分析,778 (58.1,例为,GEP-NET,分化良好,660/778 (85,例；低分化,72/778 (9,例,46 /778(6,例为混合,性腺神经内分泌癌、未分类或无法评估,G1: 422/778 (54.2,G2: 220/778 (28,G3: 104 /778(13.5,未确认,32,4.1,G3,患者中,72/104 (69,例为低分化,21 /104(20,例为分化良好,平均,Ki67,指数,为,35,范围介于,25%-60,之间,11 /104(10.5,例为混合性腺神经内分泌癌,结论,分级,分化总体一致，但,部分,G3,患者分化良

17、好,未来的分类应考虑,分化良好的,G3,这部分患者，以帮助临床医生确定治疗策略,近年来的新观念,G3,NEC,分化差,NET,NEC,神经内分泌肿瘤,分,级,G2,G3,G1,2010,2013,国际疾病分类,ICD,表明,绝大多数,NEN,具有恶性潜能,六、确定,NEN,恶性潜能的诊断标准,主要标准,组织病理学,分化好,分化差,增殖活性,G1,G2,G3,肿瘤部位、大小、浸,润,侵犯、转移,TNM,必备条件,组织病理学,分化好,分化差,免疫组化标志,SYN,CgA,CD56,增殖活性,G1,G2,G3,分期,TNM,形态学特点,高分化的,NET,光镜下瘤细胞排列成实性巢状（图,1a,缎带状（

18、图,1b,小梁状（图,1c,或,腺管样（图,1d,肿瘤细胞形态均匀一致，为小细胞或中等大小细胞，多边形，胞浆中等量或丰,富，嗜伊红（图,1e,双染或透亮，部分呈细颗粒状（图,1f,；核圆形或卵圆,形，大小形态规则，染色质呈略粗的颗粒状；核仁一般不明显,在瘤细胞巢外周有丰富的小血管和多少不等的纤维间质围绕,形态学特点,低分化的,NEC,小细胞神经内分泌癌的瘤细胞小、呈圆形或卵,圆形，似淋巴细胞，有些瘤细胞拉长呈纺锤状,胞浆稀少，核细颗粒状或深染，核仁不明显,分裂象易见,呈弥漫分布或巢团状排列，常伴,坏死,图,2a,值得指出的是小细胞癌的瘤细胞一般小于,3,个淋,巴细胞，但是,偶尔可以大于,3,个

19、淋巴细胞，甚至,为巨细胞，只要满足其它形态特点仍然可以诊,断为小细胞癌,大细胞神经内分泌癌的瘤细胞往往,大于,3,个,淋巴,细胞，染色质粗颗粒状，核仁明显，胞浆丰富,坏死和核分裂象易见，呈器官样、菊形团状排,列或弥漫分布，常伴片状或地图状坏死,图,2b,必须有,两个,神经内分泌标记物,CgA,Syn,CD56,阳性才能诊断为大细胞神经内分泌癌,形态学特点,混合性腺神经内分泌癌,MANECs,指同时具有腺腔形成的,传统型腺癌,和,神经内分,泌肿瘤形态特点,的上皮性肿瘤，两种成分至少各占肿瘤,的,30,免疫组化,神经内分泌标志,多肽激素和生物,突触素和嗜铬粒,可通过计数每个,的,必需检测的项目,可

20、选择的项目,物,增殖活性标志物,活性胺,其它标志物,素,A,CgA,高倍视野的核分,裂象数和（或,Ki67,阳性指数来,确定,如类癌综合征中,5,羟色胺、胃,泌素、高血糖素,或胰多肽,生长抑素受体,尤其生长抑素受,体,2,SSTR2,等,NE,细胞标志物的例外情况,CgA,可能（几乎）阴性,生长抑素阳性的十二指肠,NEN,直肠,NEN,副神经节瘤,Syn,可能阳性,肾上腺皮质肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤,NEN,第二诊断可选择的免疫组化指标,多肽激素和生物活性胺,胃泌素，生长抑素、高血糖素、血管活性肠肽等,其他标记,生长抑素受体,SSTR2,SSTR5,CK,CK7,CK20,CDX,CD34,

21、D2,40,免疫组化染色显示传统型腺癌中出现散在,的、神经内分泌标记阳性的细胞，不符合,MANECs,诊断标准,2013,中国病理共识,不建议使用“腺癌伴神,经内分泌分化”的诊断名称,以免给临床,医生带来概念上的混淆和治疗上的疑惑,Syn,CgA,Ki-67,G1,G2,G3,Ki67,指数,2 3-20,20,核分裂像,2 2-20,20,10HPF,小细胞,NEC,和大细胞,NEC,相似,NEC,分化差）与,NET,分化好）存在明显区别,PDAC,pancreatic ductal,adenocarcinomas,胰腺导管腺癌,Am J Surg,Pathol,2012,36: 173-1

22、84,分子遗传学特点,分化好的,NET,和分化差的,NEC,分子机制存在不同,Kloppel,G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine,Tumors. Vienna, Austria. 2011,分化好的,NET,和分化差的,NEC,的治疗方法不同,分化好的,NET,和分化差的,NEC,的,治疗方法不同（续,疾病介绍,2013,胃肠胰神经内分泌肿瘤病理共识解读,病例分析,2010,年版（第一版）中国胃肠胰神经内分,泌肿瘤病理学诊断共识回顾,2010,年,11,月,2010,胃肠胰腺,NET,病理专家共识会在北,京召开,8,名

23、专家经过激烈的讨论，达成了共识。并在,2011,年,4,月中华病理学杂志上发表,根据共识意见,规范胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断,主要诊断参考,WHO 2010,分类,参考,WHO 2010,对功能性诊断和,TNM,分期的意见,59,2013,年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病,理学诊断共识更新要点,详细阐述,NEN,的组织病理学形态特点和分化,提出高增殖活性,NET,概念,Ki-67,指数临界值更新及增殖活性指数的计数,一,NEN,的组织病理学形态特点和分化,组织病理学,形态,是诊断,GEP-NEN,的,基础,判断,组织学,分化程度,是,NEN,诊断的重要步骤,NEN,分为,高分化的,NET,和

24、低分化的,NEC,它们具有不同,的分子机制、基因表达、治疗方法和组织病理学形态,类癌”这一名称已有一百多年的历史，但由于它既,不能反映,NEN,起源及具有激素分化的特性，也不能提,示肿瘤生物学行为,因此建议常规病理诊断时不再使,用“类癌”这一名称,二、提出高增殖活性,NET,概念,目前，临床上对于,组织形态学分化良好，但分级达到,G3,但,Ki67,指数一般不超过,60,的这部分无法归类的,NEN,患者应当采用何种治疗方法尚无定论,为了进一步认识和研究这些特殊病例,2013,中国共识建议,在临床病理诊断时予以特别关注和重视,提议将这部分形态学不符合低分化,NEC,分化良好，而,Ki67,指数超

25、过,20,一般不超过,60,的,NEN,命名为“高增,殖活性的,NET,以区别于,NEC,三,Ki67,临界值更新,目前,Ki67,指数,2,和,20,分别是区分,G1,和,G2,G2,和,G3,的,临界值，但是有部分研究结果对此分级方法提出了质,疑,至少在胰腺,NEN,Ki67,指数作为分级的指标，其临界值,的设定需要进一步探讨,新版共识建议在病理诊断报告中必须,包括,Ki67,阳性细,胞的具体百分比,增殖活性指数的计数方法,不建议使用目测估计百分比的粗略方法,对大多数有经验的病理医生来说，显微镜下“眼睛注视法,eyeballing method,是可行的，但是它存在一定的主观性和,欠准确性

26、,自动图像分析系统可能比“眼睛注视法”可靠，它通过自动化,软件系统分析获得,Ki67,指数，但是软件系统不能自动识别肿瘤,细胞和非肿瘤细胞，如果由没有足够经验的人员操作，得到的,数值甚至不如人工计数方法准确,Bagci,等研究发现如果将显微镜下选取的图像传输到电脑屏幕或,打印成照片，通过画圈的方法人工计数得到的,Ki67,指数最准确,增殖活性指数的计数方法,Ki67,在肿瘤细胞中的阳性表达存在,异质性,在计数时应当,挑选,表达最强的区域并至少计数,500,个肿瘤细胞,避免计数,混杂在肿瘤区域内的,非肿瘤细胞,以免造成计数的不准确,切片厚度、免疫组织化学染色质量、免疫组织化学显色强,弱等因素都会

27、影响,Ki67,指数的准确性,NEN,依靠增殖活性分级，采用核分裂象和,Ki67,指数两项指标,大多数情况下，核分裂象和,Ki67,指数呈正相关，少数情况,下可能不一致，此时,采用分级更高的结果,无论采用哪项,指标，都应当在病理报告中记录,具体数值,标准病理报告中所需的,11,点信息,66,1,标本类型：手术标本,或,穿刺标本,2,（标本的解剖学）部位,3,肿瘤大小（至少包含最大直径）和数目,4,肿瘤浸润深度和范围,5,血管脉管和神经周累及情况,6,核分裂象和,Ki-67,阳性指数,7,神经内分泌标志物,CgA,和,Syn,8,切缘情况,9,淋巴结转移情况,10,其他有关的改变,11,诊断（根

28、据,2010,年,WHO,标准,部位,NET,GI,或,G2,NEC,第二诊断（如果需要,在穿刺标本中不必进行,2013,版病理共识强调,病理学形态特点、分化程度,是诊断的基础,神,经,内,分,泌,肿,瘤,的,诊,断,流,程,GEP-NEN,诊断流程,2013,版共识小结,高分化,NET,和低分化,NEC,具有不同的分子起源和治,疗方法，新版共识新增了对高分化,NET,和低分化,NEC,的组织病理学形态描述，并建议不再使用“类,癌”这一名称,新版共识将形态学不符合低分化,NEC,分化良好,而,Ki67,指数超过,20,一般不超过,60,的,NEN,命,名为“高增殖活性的,NET,以区别于,NEC G3,近年来的研究显示，至少在胰腺,NEN,中，以,5,作为,Ki67,阈